一百年的胰岛素

虽然约翰·麦克劳德的同事和学生在加拿大多伦多大学的计划1921年夏季的假期时,他被安排分配他的一些实验室空间自由研究。虽然弗雷德里克·班廷的项目看起来很投机,麦克劳德分配给了他这个机会,研究学生,查尔斯最好,去帮助他。麦克劳德然后离开苏格兰,在三年之内不知道他和班廷——但不是最好的——将共享一个诺贝尔奖。

在秋天回到加拿大,麦克劳德意识到班廷和最佳接近突破治疗糖尿病——一个条件研究了几个世纪以来,但仍无法治愈的。识别项目的重要性,麦克劳德提振,并鼓励詹姆斯Collip——阿尔伯塔大学的生物化学家研究离开——参与。

进一步的实验室工作和一些临床试验后,他们宣布发现一种有效的治疗糖尿病。在几个月内主要制药公司是大规模生产,即使化学家需要许多年解开它的分子结构,然后合成它。

不幸的是,麦克劳德,班廷,最好和Collip卷入了愤怒的分歧——有些仅仅停止短身体暴力和他们离开的报道相互矛盾的发现是如何制作的。解开这个故事给历史学家提出了一个重大的挑战,仍有可能和教训。

起源的故事

多伦多大学的弗雷德里克·班廷开始学习医学在1912年。宣战后的1914年,他的课程被压缩,而在1916年,他成为一名军队医务人员。他受伤而西部前线,和1919年回国军事十字架,急躁的脾气和压力下时倾向于酒精中寻求安慰。

尽管班廷缺乏研究经验和有限的化学知识——他希望解决这个难题

班廷1920年7月在伦敦建立了实践,安大略省,但吸引了几个病人。金融不稳定,迫使他推迟他的未婚妻结婚,伊迪丝·罗奇,承办西安大略大学兼职教授。在准备演讲在碳水化合物代谢,他注意到最近一篇关于糖尿病的研究。

糖尿病是导致故障的腹部器官——胰腺;尸检的人类患者显示胰腺变性、糖尿病症状出现在动物的胰腺中被移除。由于糖尿病的关键指标是过量的糖尿,医生认为胰腺产生了一些碳水化合物代谢所需的代理。如果这个代理可能是孤立的,那么动物胰腺提取人类糖尿病患者可能受益。

一些研究人员追求这个想法,但动物试验没有成功足以证明人类患者测试。罗马尼亚尼古拉·Paulescu亲密,尽管未来1914年的战争阻碍了他的工作。尽管班廷缺乏研究经验和有限的化学知识——他希望解决这个难题。但首先,他需要一个实验室。

在实验室里努力工作

1920年11月班廷寻求采访麦克劳德——碳水化合物代谢的专家——后来回忆说:“我发现,班廷博士只有肤浅的课本知识的工作一直做…,他很少实际熟悉的方法这样的问题可以在实验室中研究。“然而,他班廷提供一个机会来测试他的想法。

经过一番犹豫,班廷放弃了挣扎的实践和搬到多伦多——与此同时,伊迪丝解除了婚约。在1921年夏天,他曾与凶猛的强度,无所畏惧,无数的挫折,可能是由于他缺乏经验。

最初的报告引发了班廷的兴趣关注患者胰管阻塞。这阻塞引起的胰腺腺泡细胞的退化,产生一种强大的消化酶。但它没有禁用细胞集群——被称为胰岛治疗被认为生成假设代理,冠以“isletin”、“insuline”或“胰岛素”。班廷因此提出将胰管的一种动物,直到其腺泡的细胞萎缩。这种退化的胰腺可能纯化提取,他认为,抑制糖尿病完全de-pancreatised动物。

一个安静的人不喜欢班廷的研磨方式,Collip认为自己仅向麦克劳德负责

夏季班廷和最好的完成这部分测试。麦克劳德印象深刻足以给他们更多的设施,并提供班廷临时带薪职位。然而,开发一种可靠的治疗糖尿病患者仍然是一个艰巨的挑战。之后,产生足够的治疗所需的所有患者同样将是一个艰巨的任务。但班廷的热情依然止不住的,很快他就尝试一种新的方法。

爱德华Laguesse表明,胎儿胰腺分泌抗糖尿病的因素,但很少或根本没有消化酶。班廷和最佳因此获得胎儿小腿胰腺组织当地屠宰场,地面砂浆,并准备一个水提物,看起来有些模糊,显然是不洁净的。11月中旬,注入这de-pancreatised动物产生的结果令人鼓舞,但仍不一致。

麦克劳德的建议后,班廷和最好的开始使用酒精提取活性物质。这给了一个更纯净、更集中的产品,使他们能够得到有用的数量的代理从普通牛肉胰腺,而不是依靠稀少胎儿小腿组织。治疗,以避免破坏因素,酒精蒸发谨慎,然后准备一个注射溶液。这在动物实验取得了更好的效果,但在人体试验开始之前,更严格的净化是必不可少的。

Collip、客座教授已经从事这项任务。虽然比班廷小一岁,Collip与出版物是一个经验丰富的生物化学家,他的名字。一个安静的人不喜欢班廷的研磨方式,他认为自己是只负责麦克劳德(他经常吃午饭)。Collip更重要的贡献,班廷担心失去控制的项目。

提高的过程

1921年12月30日,麦克劳德主持召开的美国生理学会耶鲁大学的班廷进展报告。班廷的结果是不完整的,他的表现一塌糊涂。专家们批评他的方法和挑战他的结论。当他开始挣扎,麦克劳德介入,希望从残骸中抢救出什么东西。但班廷憎恨这个营救行动,担心麦克劳德想要求一个不公平的分享自己的信贷。在新的一年里,进一步增加的紧张关系。

注入人类主题-伦纳德汤普森班廷和最佳的提取1922年1月11日开始。早期的结果是有前途的,但他的治疗时暂停危险的副作用出现。同时,Collip已经开发出一种更先进的净化技术,包括连续降水的增加浓度的不同杂质从酒精的解决方案。酒精蒸发后,在局部真空,因为加热摧毁了“有效成分”——干燥产品是用甲苯(去除脂肪残留物)和水溶液中准备注入。

1月23日汤普森的治疗恢复Collip的产品。这是成功,其他患者开始接受它。但随着Collip试图进一步提高自己的过程,它完全停止工作。这样的意想不到的挫折是常见的生化反应敏感,在这种情况下,在多伦多的供水压力波动可能影响真空泵用于蒸发酒精提取。然而,班廷愤怒地指责Collip无能。Collip最终克服了困难和继续完善他的方法——使用丙酮而不是酒精作为溶剂。但他拒绝透露任何细节,除了麦克劳德。这激怒了班廷,只有最好的干预冲压Collip拦住了他。

在临床试验期间有进一步的质量控制问题,但无论如何,结果似乎不可思议——“这是复活”,一名护士说。对新药物的需求成为任何太大的学术实验室来满足。专利申请流程后,印第安纳波利斯大学因此许可礼来公司开始大规模生产成为被广泛称为“胰岛素”是什么。工人在礼来公司,由乔治·瓦尔登湖,迅速扩大和改善Collip的过程。1922年12月的治疗糖尿病转化。当然,斯德哥尔摩很快就会召唤——但谁?

接受认可

诺贝尔委员会的决定之间共享1923医学奖麦克劳德和班廷似乎合理的对许多人来说,没有麦克劳德的支持和指导,班廷的猜测可能永远不会开花结果。但班廷被激怒了,相信他和最佳应该共享诺贝尔奖,而麦克劳德应得的。最后,班廷最好给他一半的奖金,并与Collip麦克劳德把。

胰岛素的出现提高了尽可能多的问题回答

麦克劳德回到苏格兰在1928年(后来院长)教授阿伯丁大学的医学院,发布有用的工作直到1935年去世前不久生理学。班廷仍好战,他与哈得孙湾公司在加拿大原住民的治疗,但并没有值得注意的研究在1941年之前他致命的空难。Collip 1965年死于一场杰出的职业生涯作为一个生物化学家,在胰岛素的发现总是低估自己的角色。最好,调解人,断言班廷胰岛素的最重要的故事,但仍然继承了麦克劳德的多伦多的椅子上。他住到1978年。

未发表的文件允许历史学家——死后释放尤其是迈克尔幸福——追溯途径对胰岛素。但幸福所观察到的:“糖尿病是一个更复杂的疾病比任何人意识到在1920年代。胰岛素的出现提高了尽可能多的问题回答。

结构的理解

虽然被誉为特效药,胰岛素可能令人不快的副作用——通常归因于动物与人类胰岛素的注射化学差异。自然,人类胰岛素的分析-并最终合成-成为了一个优先级。在1920年代和30年代,几个调查人员证实,这是一个蛋白质,氨基酸和确定它的一些组件。但其公式仍未知,估计其分子质量千差万别。

剑桥大学在1950年代,弗雷德里克·桑格表明人类胰岛素分子包含51个氨基酸单元,在两个链由二硫桥连接起来。其分子质量确认为5808 da -尽管以后的工作表明,它可以储存在体内作为六聚物(相关的锌离子)。桑格的色谱分析建立了胰岛素的氨基酸序列和二硫桥的精确位置。但分子的三维结构折叠困惑x射线晶体学家们直到多萝西霍奇金团队在1969年牛津大学的解决它。

每当自我冲突,一个和事佬最喜欢的始终是一个宝贵的资产

与此同时,两个研究小组——由Panayotis Katsoyanis在美国匹兹堡大学和赫尔穆特•锥盘在德国亚琛工业大学——有独立在1965年完成了人类胰岛素的化学合成。两个路线生产低收益率,在经济上不可行。大规模生产的合成人类胰岛素仅仅开始于1980年代,重组DNA技术的应用由阿瑟·里格斯和Keiichi Itakura贝克曼研究所-赫伯特•波伊尔的帮助下在加州Genentec公司。药物治疗糖尿病患者现在通常由改编大肠杆菌细菌或酵母细胞。

进一步的挑战依然存在。方法注射胰岛素不可取,所以移植的胰岛细胞开始于1960年代。(因为接受者必须保留在抗免疫药物,这种治疗一般不建议使用)。在1970年代,第一个人工胰腺是剑桥大学开发的,支持脆弱的糖尿病患者在手术过程中或分娩。文件柜的大小,但模型足够小植入已经被开发出来。口头消耗品胰岛素是现在也可用,尽管它在任何情况下使用是不合适的。

多伦多的旅程开始于一个世纪前仍在继续。一个持久的教训它的故事是团队合作的重要性。研究小组可能受益于班廷这样一个特立独行的灵感,但经验丰富的技巧bench-workers像Collip通常需要意识到他们的视力。监督消息灵通和人脉广泛的学术成功像麦克劳德可能铺平道路,但工业专家像《瓦尔登湖》需要一个实验室的胜利转化为市场产品。每当自我冲突,和事佬最喜欢总是一种有价值的资产。

Mike Sutton是科学历史学家位于纽卡斯尔的英国