药物研发的考验和磨难

新药的研发之路从来都不是笔直的，也从来都不是清晰的。在这个过程中需要许多类型的专业知识，而且每个项目都有自己的一组问题。但对于小分子药物，化学总是会有很大的影响，所以这里有一个过程指南，重点是所涉及的化学家的作用。

从哪里开始

总的来说，你必须对你想要治疗的疾病和你想要影响的目标有一个想法。小型创业公司通常对此非常明确;他们通常是围绕一些使能技术形成的，这些技术使他们(他们希望)能够从新的角度研究疾病，或者用新的方法进行其他人无法进行的分析。

与此同时，一家规模较大的公司将努力平衡其投资组合。它将确保其涵盖的所有治疗领域都有前景的药物进入临床;它的研发机构正在充分利用新疗法的众多机会;而且某些疾病或机制还没有占据太多的管道，这可能会使公司面临比平时更大的风险。

第一步:初步筛选

一般来说，筛选新药有两种方法:基于靶点的和表型的。基于目标的筛查，顾名思义，是针对被认为是疾病状态的关键部分的特定蛋白质或途径。最初的检测通常是在体外对纯化的蛋白质进行(分子生物学家生产蛋白质并不总是直接的)。另一方面，表型筛选是针对细胞培养物或整个生物体进行的。它们寻找所需的生物效应，而不管它们是如何实现的。如果在表型筛选过程中出现了一个有趣的“命中”，通常下一步是“目标ID”:有时需要花费很长时间来找出是什么导致了读数，以及它是否对研究有用。

无论是哪种类型的筛选，你都是在研究数万或数十万种化合物，甚至可能是数百万种，以努力找到显示预期效果的结果。

管理这样的集合本身就是一个主要的化学问题:你想要一套多样化的化合物，充满你愿意开始一个项目的结构。您还希望确保这些化合物已被正确识别，并且不会随着时间的推移而变质。如果没有药物化学家和分析化学家的投入(和警惕!)，这些标准都不会得到满足。

高通量屏幕将产生一个点击列表，然后必须以多种方式进行检查。这种筛选活动的典型命中率远低于所检测化合物总数的1%——更高的命中率通常表明筛选产生了太多的假阳性，这可能非常耗时。这样，一个包含20万个化合物的库在活动结束时可能会产生几百个“原始”热门词。

第二步:击中引线筛选

可以肯定的是，并不是所有这些点击率都是真实的。关键问题是这些化合物是否符合预期，它们在试验中的结果是否可以被复制，以及它们的效力有多大。一旦建立了这些目标，就该对热门项目进行分类，看看哪些更理想——这项任务通常由特定的“热门-领先”团队完成。

在这里，药物化学家检查结构并确保没有任何麻烦的特征(在分析中容易导致假阳性的结构，或具有其他生物活性的结构，可能在以后引起副作用或毒性)。betway必威游戏下载大全然后，研究小组根据化合物的结构将其大致分为几类。

在这一点上，首次合成了这些化合物的新的类似物，试图找出哪些化合物具有真正的构效关系(SAR)。

通常情况下，对化合物结构的任何改变都会消除其活性，这通常是药物项目的薄弱基础;一种化合物从一个屏幕中出来，它所需要的一切都已经内置，这是非常罕见的，所以你必须确保这种化合物实际上可以通过合成来改进。

在这一点上你可以回到起点;有些筛选甚至无法产生一种能够走到这一步的潜在药物。筛选100万种化合物却没有发现任何有用的东西，这似乎很奇怪，但这是可能发生的(而且确实发生了)。

第三步:引导优化

此时，剩下的可处理化合物才是真正的兴趣所在，在大多数公司，这是一个完整的项目团队开始接管的时候。hit-to-lead团队很可能会继续进行下一个筛选工作，同时更多的药物化学家加入到该项目中，加入到分析新化合物所需的各种生物学家的行列中。

这些分析不仅包括筛选工作中使用的主要分析方法(或其改进版本)，而且还将扩展到项目可能需要避免的相关目标(反筛选)以及已知毒性机制的分析，如一些心脏离子通道。随着化合物的效力和选择性的提高，将使用药代动力学和代谢稳定性的测定来尝试观察先导化合物在整个动物体内的耐受程度。

这个过程被称为先导优化，这是一个大量的工作。在一个典型的项目中，几百种(甚至几千种)全新的化合物将被合成，总是有几个相互竞争的优化方案。研究先导系列结构的每个部分，以了解各种变化可能对其活动剖面产生的影响。

这很少是直截了当的。例如，使化合物更有效的结构变化很容易使其代谢不稳定，而使化合物远离一种不受欢迎的活性的变化往往会使它直接进入另一种活性。这些影响可能是也可能不是累加的:把所有有益的变化加起来，使一个“最成功”的分子失败的几率和成功的几率一样大。

在任何情况下，这就是药物化学家必须富有想象力和果断的地方，随时准备尝试任何可能导致所需药物类似物的反应或途径。

第四步:扩大化学反应

这项工作直接导致了另一个化学优化问题。当一种临床候选药物最终被确定时——一种符合项目团队一开始设定的全部特征的化合物——就必须大量生产。关键的毒理学分析即将到来，动物每次将被给药数周，很可能需要生产比药物化学团队曾经拥有的更多的材料。

这就是扩大规模和工艺化学家的用武之地。他们的工作是以尽可能低的成本大批量、可重复地生产纯度确定的关键候选药物。这是一个与药物化学完全不同的世界，在药物化学中，10毫克的产量通常就足够了。一旦一种化合物被指定为临床候选，一个扩大规模的小组可能会从制造数百克开始。如果这种化合物继续在管道中进行，那么很可能需要几公斤。

原来的药物化学合成几乎总是在这个时候被抛弃，因为找到了更好的途径。这些大批量的生产必须在监管审查下进行，因为最终其中一些材料可能会被用于临床试验。

第五步:知识产权

在项目的这一点上，还有另一个考虑因素:知识产权。专利申请必须针对感兴趣的化合物提交，所以你的记录保存和分析特征最好在整个过程中都有组织。也有可能需要制造新的化合物来加强专利，这可能会让药物化学家们忙上一段时间。

第六步:尝试

当一种化合物进入临床时，大部分化学反应都已经完成了。在这一点上，最大的问题是找到适合人类使用的配方，将使用的各种形式和混合物的稳定性和特性，当然，这种化合物是否适用于人体试验。在这个阶段，整个行业的失败率大约是90%。如果这听起来很可怕，那说明你很了解情况。

药代动力学和血药水平(I期试验)的失败相对罕见，因为对人体剂量的推断比以往任何时候都更准确。

然而，第二阶段的无效是令人苦恼的普遍现象。当这种情况发生时，很明显，这个项目的整个理论基础都是错误的:这个靶标真的不适合治疗这种疾病，一些给团队带来希望的分析方法很可能必须重新评估。在药物研发过程中，我们不断被提醒，我们对人类生物学的了解并不像我们有时认为的那样多。

如果一种化合物在更广泛、更真实的条件下进行了试验，第三阶段的失败也可能来自于疗效差，或者可能是由于在同样的条件下出现了意想不到的副作用。自然，处于第三阶段的失败是最昂贵、最耗时的。

即使一种化合物通过了监管机构的批准并进入市场，故事也不一定就结束了。当一种化合物被提供给数百万患者时，没有任何临床试验能大到足以预测所有可能发生的事情，因此监测不良事件是一个永无止境的过程。

第七步:从头再来

当一种化合物顺利进入临床时，参与一个项目的药物化学家将会转向下一个(或下下一个)。整个过程，从新目标的构想到药房货架上的库存，很少会少于十年(对于缓慢发展的疾病甚至更长)。

因此，致力于一个项目或化合物，并将其一路推向市场，是一件相对罕见的事情，应该尽可能地享受!这也意味着药物化学家需要学会为他们在这一过程中取得的其他成就感到自豪:找到一种制造新的类似物的好方法，解决一个棘手的代谢问题，或者通过毒性试验。最后，一种药物的成功并不取决于化学家——但他们必须确保它不会因为他们的努力而失败。