创建通过过渡金属催化碳碳键

化工行业的创新在很大程度上是由合成的新化学实体。所需的应用程序是否治疗疾病或制定一个更好的洗涤剂,化学家不断设计新分子来实现性能的完美结合。这个努力是由科学家的创造性,但往往受限于实用工具可用来合成一个给定的目标分子。新的化学技术的发展因此调查新分子的关键是发现新的航线以前无法实现的结构图案。

创建碳支架

碳碳键是最重要的债券在自然界中发现。它们形成的基础,几乎所有生物衍生问题,这不是巧合,这些债券也最强。其稳定性,结合形成长链的能力,使得碳碳键的理想砖和砂浆建设新的化合物。新碳碳键的形成是合成许多有价值的关键分子,无论它是一个新的聚合技术形成烃聚合物或一个方法用于连接两个复杂的碎片的候选药物。

鉴于碳碳键的重要性在天然和合成化合物,一个巨大的努力已经专门研究它们的形成。虽然一些方法从过程在自然界发现的灵感,更多的现代技术在生物合成碳碳键的形成是前所未有的。这些方法通常利用过渡金属的催化活性,使化学家构建有机化合物的方式完全缺席生物合成途径。在这里,我们强调的两个例子transition-metal-catalysed碳碳键的形成已被证明有效的从实验室到工业规模:交叉耦合和烯烃(也称为烯烃)交换。

交叉耦合反应

一些最广泛使用的碳碳键的形成属于家庭被称为交叉耦合反应。使用交叉耦合形成新的碳碳键一双反应伙伴之间:一个激活carbon-metal债券作为一个正式与碳亲核试剂和其他激活——(伪)卤素债券作为一个正式的亲电试剂(方案1)。这些反应是由过渡金属催化剂——通常钯的存在基础。

这个家庭的碳碳bond-forming反应在2010年获得国际认可,当理查德·赫克、根岸英一和铃木章共同授予诺贝尔化学奖发展他们的同名的耦合反应。定义的命名约定的交叉耦合反应是亲核试剂。例如:根岸英一反应余年来有机锌化合物利用;铃木反应包括boronic酸衍生物的反应;到底反应包括卤化烯烃与芳基或烯基亲电试剂的反应。

但这三个耦合反应的不仅仅是常见的交叉耦合反应的例子。其他值得注意的例子包括Sonogashira反应,通常用于创建新的替换炔烃,和Buchwald-Hartwig氨基化,用于创建碳氮键。后者的反应通常是分类与交叉耦合反应由于其机械的相似之处。结合,交叉耦合反应可以合成芳基连接的新债券,烯烃、炔烃甚至胺的方式是未知的。

交叉耦合反应继续通过一系列的基本反应催化循环(方案2):氧化,transmetalation和还原消除。在palladium-catalysed交叉耦合反应,催化剂活性物种在Pd(0)氧化态。Pd(0)复合物降解时,暴露在空气中,然而,使存储和处理具有挑战性。另一方面,Pd (II)盐是一个更实际的选择,因为它们是相对稳定甚至non-inert条件下。交叉耦合反应的一个常见的策略是将一个稳定钯(II)盐配体的选择(通常是磷化氢)的一组条件下会生成活跃Pd(0)复杂。这可以创建额外的障碍,尤其是在过程开发化学家希望开发可再生的反应。络合步骤和激活步骤应该很好理解,以确保鲁棒性和可伸缩性,并减少不必要的产品。

最近的一个增加Umicore PMC组合,布奇华的palladacycle precatalyst家庭,地址直接络合和激活问题。是由这个precatalyst类型斯蒂芬·布奇华和同事在美国麻省理工学院的。布奇华集团还联合Buchwald-Hartwig氨基化反应,以及类布奇华biaryl膦配体的配体。然而,palladacycle precatalysts原则上可以应用到任何类型的交叉耦合反应和几乎任何膦配体,而不仅仅是布奇华,配体的家庭。

布奇华palladacycle precatalysts是克服的挑战与原位形成的催化剂。首先,理想的配体已经钯在1:1比例混合时,限制了复杂的变化。1:1比例也是理想形成monoligated Pd(0)的物种,它经历了初始氧化加成步骤比相应的自由人民党₂物种。第二,palladacycle precatalysts稳定钯(II)物种迅速,可以预见的是转换为Pd(0)物种在治疗轻度基地的解决方案。程序通过一个单独的还原消除步骤(方案3),这种方法释放Pd(0)物种直接反应的解决方案,加速反应。

最近,正交钯活化是在实验室开发的解决方案耶鲁大学Nilay Hazari美国康涅狄格。Hazari和同事开发了一个家族的Pd (2)π-indenyl复合物,擅长表演一个增强的和不同的钯(II)减少Pd(0)途径。

Umicore已授权Hazari precatalyst技术来自耶鲁大学,并计划在2019年晚些时候启动产品平台。像布奇华palladacycles,这些复合物是稳定的,可以合成的配体选择精确的化学计量学,和激活迅速给所需的Pd(0)物种的解决方案。额外的好处,Hazari系统能承受磷化氢和NHC配体并生成一个烃副产物,不太可能与钯中心协调。

复分解反应

另一个工具,已经改变了景观的可行的碳碳bond-making反应是复分解反应。交叉耦合、烯烃复分解收到科学荣誉当Yves Chauvin最高,罗伯特-格拉布和理查德-施罗克理查德共同分享了2005年诺贝尔化学奖。2017年,Umicore获得权利Grubbs从加州理工学院的催化剂技术扩大交换化学组合。这些催化剂最佳执行交换,由于他们的高活动,官能团容忍和贮存稳定性。

尽管交叉耦合是一个强大和灵活的方法能够加入烷基、烯基,和芳基组,它需要一个离去基团反应在一个合作伙伴。在大多数情况下,它还需要其他反应的激活伙伴作为有机金属试剂如boronic酸衍生物。通常双方都是通过有机卤化物,自己可能会从一个丰富的原料化学几个步骤。考虑一个简单的芳基卤化物的情况下,可以从一个简单的苯衍生物,然后经过多个阶段生成交叉耦合反应反应物(计划4)。这些操作添加步骤,增加成本以及整个过程的环境影响。

交换化学加入灭活烯烃在催化过程中,通常只生产乙烯的副产品。这使得交换理想用于创建新的烯烃债券atom-efficient和可持续的方式。烯烃不需要任何形式的pre-activation接受metal-catalysed置换作用,使它可以添加复杂性极低成本的原料。

催化剂的效率和鲁棒性Grubbs使他们在经济上要求情况下有用,比如交叉复分解biorenewable原料。它们可以用于不饱和油从大豆等植物资源转化为有价值的化合物等α烯烃和短链酯。在材料科学领域,Grubbs催化剂用于促进开环聚合访问高性能的热固性树脂从丰富石化副产品如二环戊二烯。

Grubbs催化剂也有良好记录执行具有挑战性的碳碳键的形成。这种方法使得几大环的合成药物探索治疗丙型肝炎,甚至已经被使用在商业规模提供拯救生命的药物。

之间的挑战,在极端的化学活性药物成分和商品应用,音位转换方法可能滑下的雷达。然而,更常见的环系统,如饱和N -杂环化合物也极具吸引力的目标交换断开连接。能力激活否则惰性烯烃可能允许化学家使用现成的起始原料,大大减少步骤的数量。

交换是一种强大的工具,探索非传统bond-making反应实施可能带来新的机遇。历史上,关于知识产权和拉布的可用性催化剂也阻止化学家从竭诚采用技术。这些不确定性现在完全解决。Umicore提供这些产品在一个简单的定价模型和强大的制造能力在两大洲来支持全球商业规模需求对这些有价值的催化剂。

未来的前景

碳碳键的形成仍是一个重要的研究领域,与新方法不断发展。尽管交叉耦合和烯烃复分解是相对成熟的技术,仍然有很多工作做,推动他们的边界。

在交叉耦合方面,而芳基、烯基sp²烷基碳中心可以加入可以预见的是,sp³中心仍然构成挑战。几个烷基钯催化剂能够耦合伙伴。然而,镍配合物特别有效的催化剂交叉耦合反应涉及一个或多个sp³碳中心。正在探索新的可能性的碳碳键形成结合集合管,如镍与其他现代交叉耦合反应photoredox催化。

在交换领域,研究人员正在探索新的方法来控制烯烃产品的几何形状。2011年,格拉布集团开发了钌催化剂,可以形成Z -异构体的烯烃产品从两个末端烯烃交叉和ring-closing复分解反应。添加stereocontrol新烯烃的形成开辟了许多新的可能的交换路由的目标,如昆虫信息素和其他天然产物。

当新的和令人兴奋的催化剂技术不断出现在文献中,它需要额外的优化和关键材料的可靠来源实施新的催化反应在扩大。与已知的催化专家Umicore可以帮助提供所需的特定的专业知识和持续的催化剂供应来实现可伸缩的和可持续的商业规模的新工艺。

菲利普·惠勒在Umicore业务发展经理