小颗粒在临床开发上大放异彩

把自己的鞋子制药研究人员已经确定了一个非凡的候选药物。管理组织培养实验室的长凳上时,你的药物强烈抑制白色脂肪细胞的形成。这可能是一个巨大的突破在肥胖治疗!每个测试表明你的候选药物可能成为下一个重磅炸弹。当你急切地开始第一阶段的临床试验,但是,它注意到,你的志愿者展示的药物通过胃肠道吸收可以忽略不计。£10亿项目立即停止,你被大肆宣传的候选药物落在一边。

不幸的是,这种情况太常见了制药行业。一个优秀的候选药物在实验室里很少转化为一个成功的新药。这最有力地证明了这样一个事实:临床流失率在第一阶段研究仅35%左右,根据生物技术创新组织。磨损的一个重要原因是在体液溶解率低;有前途的活性药物成分的40%左右(api)遭受低溶解度。¹这导致血液中的药物物质含量低,并最终导致生物利用度较低。这个问题只是将扩大范围,成为候选药物变得更加复杂。

更复杂的药物的生物利用度降低整个科学文献的描述。药用化学家克里斯托弗·利平斯基1997年,美国口头描述了他的“五原则”生产生物药物的候选人。这些规则的两个国家,药物分子应该避免分子量大于500 da,应该不超过五个氢键捐助者。²随着越来越多的小分子化学空间被市场吸收药物,制药公司正在转向更大、更复杂的药物分子,打破关颖杉的规则和遭受的生物利用度。

芬兰drug-enabling Nanoform公司成立于2015年12月,探讨如何解决溶水性差的药物的问题。公司已开发出一种创新nanonisation过程增加离婚率的api——大大减少他们的大小增加表面积与体积比。公司的专有,multi-patented技术,控制扩张超临界的解决方案(运气),是用于生产API之间的粒子大小一致的10 nm和2µm,加强他们的溶解率和生物利用度,并给前景的候选药物到达诊所的最好机会。

一个老问题需要一种新的方法

众所周知,增加粒子的表面积与体积比增加其溶解速度,³和各种技术目前受雇于工业减少粒度api。一类是铣等机械方法,有效地生产颗粒在低微米范围。然而,他们不是有效的生产纳米颗粒和化学稳定性较低的api可能有负面影响。其他方法,如喷雾干燥固体分散和挤压也可以使用,但往往导致非晶产品没有可识别的水晶体。这些技术也经常使用辅料——化学添加剂使用为了促进粒子形成——这可能会负面影响药物的管理。

另一个技术,广泛应用于工业和可以追溯到1987年,是超临界的解决方案(靓)的快速扩张。⁴在这个过程中,api是溶解在超临界溶剂(通常二氧化碳)在高压力和温度,直到过饱和溶液。迅速减压后,二氧化碳气体返回状态和溶解API立即崩溃的解决方案,形成大量微小的晶体核。这些核增长凝固,通过随机运动粒子的相遇了。一般来说,越快减压,较小的粒子。靓的问题是,它提供了有限的控制粒子形成的热力学过程和经济增长,这可能会导致颗粒与不受欢迎的大小和异构表面性质。

小事的神

Nanoform的技术使用控制扩张超临界的解决方案(税)来启用微调的热力学通路控制成核和粒子的增长。税不同于靓主要通过减少压力的方式诱导沉淀。在平安归来,这压降几乎是瞬时的,晶体生长是相当混乱的结果。税使用逐步达到热力学控制降水减少压力,允许改变影响粒子生长的条件。过饱和度以及减压措施的模式都是用来控制核的大小,沉淀和生长的速度。在转运中,API由凝结核进行控制增长,新的API分子沉积在生长晶体——这一过程是严格避免靓。最终产品是API控制粒子大小与狭窄的粒径分布。最小的粒子可能,尽管molecule-dependent,往往是在10纳米。通常,API的生产纳米粒子通过这种技术会导致显著增加溶解速率,增加药物的吸收的关键分子,提高其生物利用度。整个过程是一个很好的例子,“绿色化学”,作为唯一的溶剂使用二氧化碳,这是不断循环,这样整个过程产生很少浪费。

转运过程不是一个放之四海而皆准的方法,和Nanoform进行彻底调查,以了解独特的条件,每个API需要为了nanonisation接受成功。这家公司用自己的工作经验的许多不同的api来开发其Starmap数据库、目录分子基于他们的化学性质,如疏水性、官能团和化学结构。放置一个新的API Starmap给洞察nanonisation和不同参数的可行性API需要转运期间为了形成均匀的颗粒。作为数据库继续增长变得更加有用的理解api进行粒子形成的行为。

尽管Starmap可以作为指南使用新的API时,优化参数仍然依赖于收集实证数据和调查结果。从有限的卷,税率设置迭代优化来实现所需的颗粒大小和分布。在整个过程中有很好的机会来改变条件和影响结果,与生产API的最终目标粒子,适合客户的需要。一旦找到完美的设置,这个过程可以扩大到更大的卷。

释放潜在的纳米颗粒

转运技术的主要优势是,它可以产生粒子到10纳米尺寸分布窄。这已经被证明可以大大增加溶解率和生物利用度的api相比其他方法的粒度降低,和这么小的粒子大小甚至可以证明溶解度增加。此外,温和的过程控制使税率适用于化学不稳定的分子,它可以使用铣等机械方法时提出了挑战。最后一个技术的主要优势是,运气产生纯药物粒子,从辅料完全免费。这双眼中自由选择要添加的辅料配方基于所需的政府,而不需要担心粒度。

虽然它不是技术的最初意图,运气也可以用来访问选择管理方法和临床适应症。精细控制产品粒度允许探索不同的药物传输应用程序使用相同的API。例如,10纳米粒子能穿过血脑屏障,可以管理的皮肤。另一方面,大1µm粒子有优良的表面性质与铣削相比,而且更适合呼吸管理。

在药物开发和交付有价值的影响

Nanoform成立解决安装问题与制药公司面临解散和生物利用度。使用转运独特装备Nanoform意味着为实现这一任务,,公司致力于不断提高自己的能力和方法。在业内有必要处理的api,并为此,Nanoform投资的扩张将导致一个新的GMP设备能够处理SafeBridge 3级化学品到2019年底。随着这一扩张的发展,该公司也在考虑通过设计改进其生产过程质量。

面积Nanoform非常感兴趣之间的关系是一个分子坐在化学空间及其溶解度和生物利用度。该公司最近加入Jukka Corander的人工智能(AI)。与威康桑格研究所与最近的工作在剑桥,英国,他目前在挪威奥斯陆大学生物统计学教授和教授统计在芬兰赫尔辛基大学。他的领域机器学习算法的贝叶斯方法适用于获得最大的受益Starmap等有限的数据集。这个想法是使用Corander技能来快速识别正确的粒子属性为给定客户的配方,以提供一致的材料,克服一个客户可能会面临挑战。

税提出了一种自底向上的方法生产纳米粒子与可识别的晶体形式,避免使用辅料和增加不溶水的溶解率api。纳米粒子有可能产生很大的影响在药物发现中,提供了一个通向市场大约40%的有趣的铅化合物遭受低溶解度。与人工智能的援助之手,Nanoform旨在深入到流程,使优越的纳米粒子的形成。这样做,Nanoform希望帮助制药公司减少人员流失率激动人心的新发展的药物。

Niklas桑德勒Nanoform首席技术官吗

nanonisation和Starmap Nanoform的注册商标