强健骨骼

当希腊英雄珀罗普斯需要替换肩膀时，一个新的肩膀很快就被制造出来了。女神得墨忒耳在男孩的父亲坦塔洛斯煮的炖菜里啃穿了他原来的肩膀——这不是对他做错事的惩罚，而是对他晚餐客人的考验。跳过可怜的珀罗普斯的重建，我们来到这个希腊神话中稍微可信的部分，得墨忒耳用象牙做了他的新肩膀。这种说法更可信，因为直到19世纪90年代，德国外科医生泰米斯托克利斯·格拉克(Themistocles Gluck)还在用象牙为他的病人制作骨替代植入物。一名17岁的女孩接受了象牙铰链膝关节。

如今，更换受伤或患病的骨骼通常需要患者捐献自己的骨组织，这意味着需要进行两次单独的手术。直到20世纪，象牙在化学上与骨骼相似，含有相同的无机矿物成分——磷酸钙，被视为骨骼替代品的不错选择。其他原始的选择包括木棍、钉子和尸体的骨头。在某种程度上，科学家们试图推动这一领域的发展。来自美国伊利诺伊大学芝加哥分校的生物工程师Vuk Uskokovic解释说:“材料科学家站在一边，看着他们在做什么，然后说‘也许你们需要我们的帮助?也许我们是化学家，但也许我们可以给你一些指导。”

他们最初来自航空航天工程等领域，更习惯于为火箭发动机和飞机开发材料，他们倾向于建造超强的骨骼替代品，通过抗磨损和抗人体内水引起的腐蚀，超越天然骨骼。因此，钛和金属合金受到青睐。这种研究一直持续到20世纪70年代左右，当时出现了一种新的范式，基于这样一种想法，即为了让天然骨骼再生，替代品需要能够降解。不可破坏性不再是理想的，研究人员开始探索含有更软成分的复合材料。与此同时，临床医生梦想着一种实用的骨替代材料，它足够坚固，可以支撑像臀部和膝盖这样的承重区域，同时又有足够的多孔性，可以让新的骨细胞和血管渗透进来。也许他们的期望太高了?

物质的本质

试图模仿天然骨骼的麻烦在于你要从一个极其复杂的结构开始。英国剑桥大学的生物化学家梅琳达·杜尔说:“这是一种非常复杂的复合结构，很可能这种复合结构的细节对细胞很重要，而我们甚至不知道。”她补充说，用红外光谱或多维核磁共振(NMR)等工具在分子水平上研究骨骼产生的信号“森林”非常难以解释，只能让我们对其结构有有限的了解。

许多市售骨填充物是磷酸钙水泥，可以形成羟基磷灰石，羟基磷灰石是在真骨中发现的矿物质。但如今的骨组织工程师正在研究更坚固的复合材料，将这种脆性的陶瓷成分与模仿骨骼胶原蛋白的更柔软、更灵活的聚合物结合起来。与任何复合材料一样，其原理与混合稻草和泥浆来建造更坚固的泥屋或使用聚丙烯纤维增强来防止混凝土开裂大致相同。然而，在骨骼中，这两个关键组成部分之间相互作用的细节仍然有些神秘，毫无疑问，在我们目前的理解中，还有其他一些细节仍然缺失。

其中一种是Duer的团队几年前发现的“骨粘稠物”。¹这种粘性物质是柠檬酸和水的混合物，用来浸泡纳米级磷酸钙晶体，起到减震器的作用。从那以后，该团队发现了其他小型有机酸，但尚未发表他们的结果。Duer说:“不同的小有机酸的比例对骨骼的机械性能有很大的影响。”然而，她暗示，这些发现不太可能对目前这一代骨骼替代材料产生太大影响，因为它们距离成为骨骼的真正替代品还有很长的路要走。

研究这些材料的人可能不这么认为。Uskokovic同意，关于骨骼生物学的基础知识还有很多需要学习的地方，但他认为复合材料的潜力已经被开发出来，甚至可能用于抢手的承重应用。乌斯科科维奇说:“我认为聚氨酯是一种材料，是聚氨酯等聚合物与陶瓷材料的结合。”他说，我认为这很快就会为这类应用提供一些非常有前景的材料。

有潜力的聚合物

在美国纳什维尔的范德堡大学，Scott Guelcher一直致力于几个美国陆军资助的项目，以开发含有聚氨酯的可注射骨水泥。他的团队的方法是将陶瓷与赖氨酸衍生的聚氨酯结合起来，形成可以注射到骨折或其他骨缺损中的水泥糊体。直到最近，他们使用动物骨骼颗粒作为坚硬的成分，但为了预测，现在已经转向合成材料，如生物活性玻璃。虽然他们的一些研究主要集中在修复小裂缝上，但Guelcher认为聚氨酯基复合材料也可以解决承重问题。他解释说:“因此，对于负重应用来说，真的没有任何可以注射的、负重的、可以改造成骨头的东西。”“你可以注射聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，它们有骨一样的强度，但它们不会重塑。它们不会愈合。所以这是我们关注这一应用的原因之一。”

最初，Guelcher对聚氨酯复合材料感兴趣的原因是它们有前途的处理性能——影响外科医生是否会实际使用它们的因素。可注射骨水泥的一个重要因素是它的粘度，它决定了它是否可以轻松地通过注射器，以及注射后是否会渗入周围组织。骨水泥也需要在15分钟内凝固，以便外科医生能迅速缝合伤口。正如Guelcher所明确指出的，有很多原因可以解释为什么即使是最坚硬的具有非凡愈合潜力的材料也可能完全不实用，所以在其他材料可以跟随之前，处理性能必须正确。

然后，一旦机械性能成为考虑因素，就不只是简单的压缩强度测试了。为了确保一种材料能够承受它在人体中可能经历的那种张力，研究人员还必须研究它在动态载荷和重复压力下的表现。例如，在他们2015年的一项研究中，Guelcher的团队测试了一种聚氨酯/生物玻璃复合材料，让它反复承受类似胫骨骨折的载荷²-运动损伤和骨质疏松常见的骨折。这种复合材料的性能优于商用磷酸钙骨水泥，其开裂或失效的速度与真骨相似，这意味着这些复合材料确实有潜力成为负重骨替代品。

在所有这些实用和机械要求之上，该团队希望开发一种随时间退化的材料，允许人体自身细胞穿透并最终治愈伤口。圭尔彻说，这是一个棘手的问题。“真正评估这一点的唯一方法是在大型动物身上，以确保骨头不会断裂，然后我们就可以(研究细胞)看看它们是如何渗透和沉积新骨头的。”“理想情况下，降解和骨形成应该发生在相似的时间尺度上，但据圭尔彻说，由于材料消失得太快，慢慢愈合总比冒骨折的风险要好。”该团队已经在动物身上测试其聚氨酯复合材料，并有望在两年内提交大约10名人类患者(可能来自军队人群)的安全试验文件。

孔隙的替代品吗?

试图让细胞重新填充伤口的困难之一是，它需要一种基本上充满孔洞的材料，这显然与机械强度的另一个目标不一致。这些孔还必须连接起来，以允许细胞、血液和营养物质进入结构进行再生。圭尔彻的复合材料含有相互连接的孔隙，这些孔隙是由涉及水的固化反应产生的，这些反应会释放二氧化碳。加入更多的水会增加孔隙率。

北爱尔兰贝尔法斯特女王大学的尼古拉斯·邓恩提出了一种制造多孔骨支架的新方法，这种材料是植入而不是注射的。他说:“给第二个孩子洗澡时，我突然灵光一现。”“我用的是天然海绵，它的毛孔结构很好，毛孔间的连通性也很好。受此启发，他让博士生Eoin Cunningham找到一种海绵，可以作为他们脚手架的天然模板。经过一番寻找，他们选择了海绵状的大象耳朵。海绵agaricina)．他们希望通过将聚氨酯泡沫浸泡在羟基磷灰石泥浆中，然后烧掉泡沫，来改进他们制作的脆弱支架。果然，模仿大象耳朵结构的支架更结实——在松质骨的范围内，松质骨位于长骨的末端和脊柱内部。^3.

2016年的最新研究结果表明，与用合成泡沫制成的结构相比，人类骨细胞在这些海绵状结构上更容易生长。⁴这种“偏好”的部分原因可能是孔隙结构的差异。根据邓恩的说法，关键并不一定是拥有正确的孔径，而是拥有不同孔径的范围。他解释说:“50微米或更小范围内的孔隙有利于血管生长，而较大的孔隙允许整个支架的骨骼生长，而不仅仅是外层。”然而，目前还不清楚这种“偏好”在多大程度上取决于支架的化学成分差异，因为该团队的海绵基结构中含有来自海洋的硅污染物，而泡沫基结构中不存在这些污染物。

孔径问题已经成为骨组织工程界争论的话题。但正如乌斯科科维奇所指出的，还有很多其他问题需要关注。“细胞对材料的表面、地形、粗糙度、弹性模量、羟基磷灰石相的颗粒大小都非常挑剔。所以这是一堆这样的特性，而不是其中一个或两个，而是它们的协同作用。”

回到基本问题

虽然Dunne的支架是没有纤维增强的陶瓷结构，但该小组正在寻求承重应用，同时研究复合骨水泥。在开发一种更具有生物相容性的骨水泥时，他们回到了基础，回到了天然骨骼的成分:磷酸钙和胶原蛋白。只不过它们的胶原蛋白来自海洋海绵，就像它们的支架一样。

然而，对于该领域的一些人来说，想象有一天我们会有足够多孔的骨再生和足够坚固的骨替代品，这是一个太大的延伸。“从工程和材料的角度来看，我们认为这是不可能的，”来自爱尔兰都柏林的SurgaColl公司首席执行长约翰•格里森(John Gleeson)说。该公司生产用于骨和软骨再生的医疗设备。“忘了承重元件吧——多年来工程师们一直在通过安装临时装置来解决这个问题。”专注于尽快让病人的骨头再生，然后移除那些负重装置。”

SurgaColl的骨再生产品HydroxyColl含有同样的磷酸钙和胶原蛋白的组合，但胶原蛋白来自奶牛。该公司已经在包括马在内的许多大型动物案例研究中展示了令人印象深刻的骨骼再生。⁵一匹接受了HydroxyColl颌骨植入物的赛马已经重返赛场，在另一个尚未发表的案例中，一匹患有颌骨癌症的老马被替换了8厘米的骨头。格里森指出，他对第二只动物的“结果并不乐观”，因为随着年龄的增长，骨骼愈合往往会显著放缓。然而六个月后，x光显示骨空洞几乎完全被新组织填充。由于获得了欧洲“CE”安全标志，Surgacoll目前正在寻找类似具有挑战性的人类病例，以证明HydroxyColl的能力。与此同时，Surgacoll和Dunne的团队也在研究如何传递促进骨骼生长的生物分子。

尽管取得了进展，但要找到一种能够完全复制骨骼独特特性的神奇材料，可能还有很长的路要走。“我的意思是，我们最终会的，”乌斯科科维奇若有所思地说。不管这需要50年、500年，还是5000年。“但至少我们已经远离了棍棒和象牙。并不是身体里的每一根骨头都有相同的功能，所以现在正在开发的各种各样的材料，有弱的，也有超强的，可能正是外科医生开始建造和重建更好的骨骼所需要的材料。

海莉桦木是一位生活在英国布里斯托尔的科学作家