一个复杂的问题

自然环境——我们的空气、水和土壤——拥有来自各种各样来源的合成化合物不断变化的鸡尾酒。野生动物经常暴露在这些巧合的化学混合物中，人类也是如此。在我们的室内环境中，我们也不断地暴露在化学混合物中——从地毯、家具和家居用品中滤出的化学物质，到来自食品、清洁和个人护理产品的化学物质。

这一点很早以前就为人所知。另外，暴露在化学混合物中也会对环境和人类健康造成伤害，即使混合物中所有单独的化学成分的浓度都是安全的。

这并不令人惊讶——所谓的混合效应是制药领域的一个众所周知的问题。例如，一些止痛药和抗组胺药的镇静作用加在一起会产生比单独使用更大的镇静效果。一些抗生素会降低避孕药的效果。

但是，尽管医疗和制药行业预计会非常清楚患者体内药物-药物相互作用的潜在问题，但化学行业在很大程度上还没有意识到。大多数监管框架规定了化学品的安全接触水平，假设化学品被释放到没有其他化学品存在的原始位置(在体内或环境中)。但事实并非如此。法规可以很好地涵盖化学物质的故意混合，如洗涤剂或涂料配方中的化学物质，但不包括那些在预期使用后碰巧发生的化学物质。

英国伦敦布鲁内尔大学人类毒理学教授Andreas Kortenkamp解释说:“当你只关注一种化学物质，而忽略了由同样产生相同效果的化学物质组成的混合物所带来的风险，那么显然你正在走向一种严重低估真实的、存在的、实际上相关的综合风险的情况。”

我们知道化学物质会产生综合效应，仅管制单一化学物质是不够的

科尔滕坎普在布鲁内尔学院的同事奥尔温恩•马丁(Olwenn Martin)说:“长期以来，人们都认为，如果每种化学物质的(浓度)低于设定的(安全暴露)阈值，就能保护我们免受混合效应的影响。”“现在有足够的证据表明，情况未必如此。她补充说:“我们现在知道化学物质是共存的，它们可能会产生联合作用，而调节单一化学物质不一定能保护健康或环境。”

2020年10月，欧盟委员会(EC)提议通过修订其化学品监管框架Reach(化学品注册、评估、授权和限制)，在应对欧盟内巧合化学混合物所构成的风险方面迈出重要一步。

未来可能发生的变化

Reach框架将检查和管理化学品安全的义务交给了供应链顶端的人员。但要求化学品制造商(或进口商)考虑他们的产品在野外可能形成的任何巧合混合物所带来的风险，这就提出了一些重大问题。他们怎么能准确预测他们的化学物质在预期用途后会在哪里，他们怎么能知道在同一时间同一地点会出现其他什么化学物质?位于斯德哥尔摩附近的瑞典化学品局(Swedish Chemicals Agency)的化学策略专家厄本·博耶(Urban Boije af Gennäs)解释说:“物质的数量非常多，可能的混合物也无穷无尽。”

混合评价因子是解决这一问题的一种务实的方法

建模是一种选择，尽管目前缺乏数据阻碍了它的实用性。欧共体的提案采用了一个更简单的方法:降低所有化学品的可接受接触阈值。如果实施，所谓的混合物评估因素将被添加到Reach数据库中已注册化学品的暴露阈值计算中。Boije af Gennäs说:“通过混合评估因素，单一物质风险评估将增加额外的安全边际，以考虑到所有物质在现实中总是与其他物质一起出现的事实。”他在借调到欧共体时参与了这项提案的制定。

巧合混合物带来的风险将通过减少“对环境和人类健康的整体压力来解决，因为每种化学物质的暴露水平都将低于其潜在的暴露水平，”位于芬兰赫尔辛基的欧洲化学品管理局优先级和整合主任杰克·德布鲁因(Jack de Bruijn)解释道。他补充说:“混合评估因素是解决这一问题的一种务实的方式。”

该建议是Reach正在考虑的一系列变化之一欧盟化学品可持续发展战略2020年10月出版。德布鲁因说:“欧盟委员会正在努力在明年年底(2022年)提出一项修改规定的提案。”如果采用混合评估因子，则未来的决策包括需要在多大程度上降低化学品的安全暴露水平(混合评估因子的大小)以及如何和何时实施。

人类生物监测

全面的混合物评估因素被认为是通过Reach解决巧合化学混合物安全性的潜在重大步骤，但这并不是第一次在该监管框架中容纳对这类混合物的担忧。由于这个原因，一些化学基团的安全暴露水平已经降低。

能够处理混合物的一个重要障碍是数据的可用性

例如，2019年降低了四种邻苯二甲酸酯的可接受接触阈值:邻苯二甲酸丁苄酯、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二异丁酯。这些塑化剂存在于地板、床垫和鞋类等产品中。众所周知，接触这些物质会影响男性的性发育，并可能导致不孕。

在对人类生物监测数据进行评估后，发现这些邻苯二甲酸盐的巧合混合物产生了附加生物效应。生物监测是科学家识别巧合化学混合物风险的常用工具:通过分析志愿者的血液、尿液和头发，监测他们体内数百种有毒化合物、元素及其代谢物的水平。这些测试确定了志愿者在一段时间内接触到的化学物质。但要在人口规模上掌握暴露水平，就需要对大量人口进行监测。马丁解释说:“处理混合物的一个重要障碍是数据的可用性。”

一些国家早就制定了人类生物监测规划，以提供这方面的信息。例如，美国自上世纪60年代末以来一直在开展相关项目。目前的形式是由疾病控制和预防中心运行的国家生物监测计划。德国也在20世纪80年代中期启动了一项计划，自2017年以来，它协调了一项涉及30个欧洲国家的人类生物监测工作:欧洲人类生物监测计划(HBM4EU)。

Martin和Kortenkamp都参与了HBM4EU的化学混合物部门。马丁说，这个项目提供了“更多有关人们实际接触到的物质的数据，以及我们可以从他们的血液、尿液、头发等中测量到的物质，以便更好地处理各种问题的混合。”

分析工具

评估人类和环境正在接触的化学混合物的另一种方法是确定在怀疑接触的特定地点存在的所有化学物质。Juliane Hollender和她在Eawag(瑞士联邦水产科学技术研究所，Dübendorf)的团队在水样中寻找有机污染物。霍伦德说:“我们感兴趣的是获得存在于水中的整个(有机)化学空间的图像。”

该团队的狩猎场包括地表水、原始废水和处理过的废水、地下水和沉积物。样品分析使用液相色谱耦合高分辨率质谱。霍伦德解释说:“有了这项技术，我们可以非常敏感和有选择性地检测各种化合物，并得到它们的浓度，”通过将浓度与已发表的生物效应联系起来，“我们还可以计算出风险”。

试图将光谱中的数万个峰与这数亿种化学物质相匹配是一个巨大的数据挑战

卢森堡大学(University of Luxembourg)环境化学信息学专家艾玛·施曼斯基(Emma Schymanski)解释说:“当使用高分辨率质谱法时，我们通常会在一个典型的样品(含有巧合的化学混合物)中遇到数千到数万个峰，通常情况下，样品越复杂，我们得到的峰就越多。”要确定存在的化学物质，第一步是将尽可能多的峰与可疑有机污染物的峰进行匹配，这些污染物的质谱“指纹”保存在专门的数据库和图书馆中。例如，霍伦德使用的数据库包含大约2000种有机化合物。

光谱中未识别的峰与专门数据库中的化合物不匹配，可以通过将它们与更大的化学数据库中的信息匹配来识别。然而，这可能就像大海捞针一样:CAS Registry包含超过1.8亿种化学品和PubChem的数据超过1.1亿。Schymanski说:“试图将光谱中的数万个峰与这数亿种化学物质相匹配是一个巨大的数据挑战。”“这就是化学信息学的用武之地;我们可以帮助人们找到与他们相关的化学物质，而无需查看其他109,999,999种不太相关的化学物质。”

化学标识符从来就不是用来处理混合物的

Schymanski等数据科学家正致力于提高这些庞大数据库的可搜索性。他们的努力包括将化学数据转换为谷歌可以索引的格式。Schymanski解释说，仅仅将光谱或化学结构的图片发布到谷歌是不可能的。“我们做了很多格式化，让搜索变得更容易。“例如，对于结构，使用inch(国际化学标识符)。这些文本标识符包含多层信息，包括存在的原子，它们如何结合在一起，以及异构体，同位素和立体化学信息。

Schymanski承认，虽然InChls这样的概念彻底改变了大型数据库的可搜索性，但“它们从来都不是为处理混合数据而设计的”。“我们现在面临的挑战之一是，当大量化学物质同时发生时，如何升级这种单一化学方法。”“针对混合物的方法包括使用标准化的关键词来方便地对相似的化学物质进行分组，例如，如果你正在寻找内分泌干扰物，那么你只需要在数据库中搜索内分泌干扰物，或者如果你在寻找环境中发现的化学物质的质谱，那么你就可以从搜索中排除那些可能不会在环境中产生的化学物质。”

Schymanski帮助协调的Norman网络数据库保存了关于在环境中发现的新出现的令人关注的物质的信息，并且是解决这种分组方法的先驱。诺曼数据库中的数据是由来自20个国家的80多个研究实验室组成的网络上传的，Schymanski和她的合作者目前正在对这些数据进行注释，使数据库更容易搜索。她解释说:“这些元数据对于再次找到化学物质非常重要。”数据和相关元数据也被集成到更大的数据库中，如PubChem。

分析工具

德国莱比锡Helmholtz环境研究中心UFZ的Beate Escher和她的环境毒理学家团队使用了一种不同的方法来评估巧合的化学混合物所带来的风险——观察它们在基于细胞的生物测定中引发的生物效应。她说:“我们使用细胞系，经过修饰以增强一种特定的作用模式，来探测巧合混合物的生物学效应。”

生物分析结果补充了质谱分析结果。“化学分析从来不是全面的——你不可能从色谱仪中分析出所有的峰。生物分析可以让你量化整个混合物的[生物]效应，但你不知道是哪种化学物质引起的。但通过来回抛球，[并使用ToxCast和Tox21等数据库中的一些单一化学体外生物测定数据]，我们可以在化学分析和生物测定之间建立联系，”埃舍尔说。ToxCast包含大约4500种化学物质的毒性数据，而Tox21包含大约10000种化学物质的毒性数据。化学信息学也有助于使这些数据库更容易搜索。

埃舍尔和霍伦德合作对水样进行反复调查。Hollender解释说，利用分析数据和已发表的生物效应数据，“我们可以计算出我们期望对某种测定产生什么样的效果，然后我们可以将其与实际测定的结果进行比较”。如果观察到的生物效应与预测的不同，霍伦德的分析化学团队知道要在水样中寻找其他化学物质。

埃舍尔说，使用这种反复的方法来提高对化学混合物成分和风险的理解，“确实在显著加速”。她补充说，现在有可能在复杂的混合物中识别多达1000种化学物质，并查明是哪些化学物质引起了生物效应。她的团队目前正在开发样品制备方法，以使为水样开发的相同生物测定方法能够用于沉积物以及人类和动物的血液和组织。埃舍尔解释说，在样本清理过程中不提取任何天然和生物活性物质确实很棘手，但“我们在这方面做得越来越好”。

尘埃克星

美国北卡罗来纳州杜克大学的环境化学家希瑟·斯台普顿正专注于研究室内灰尘。儿童比成年人更容易接触灰尘，因为他们在地板上爬行和玩耍，灰尘容易积聚。科学家在研究铅暴露时首次发现了灰尘暴露的风险。斯台普顿说:“当铅过去被用于某些涂料时，它会积聚在灰尘中，成为儿童接触铅的重要途径，不幸的是，这与儿童的神经发育缺陷有关。”

在灰尘中发现的化学物质之多真是令人惊讶

她的实验室开始研究该地区的溴化阻燃剂积聚在灰尘中。斯台普顿说:“我们走访人们的家，用吸尘器吸尘，然后把灰尘带回实验室进行分析。”正是在这些质谱分析过程中，她开始意识到挑战的规模。她说:“灰尘中通常含有这么多化学物质，这真的令人惊讶。”

这些化学物质中的许多都是影响甲状腺激素调节的内分泌干扰物，斯台普顿的小组正在研究粉尘中的混合物如何影响这个系统。该团队已经开始在基于细胞的生物测定中测试尘埃样本。“我们经常在尘埃样本中看到甲状腺干扰活性，我认为这种浓度与人类接触有关。”而当你测试一种化学物质时，需要很高的浓度才能引起反应，”她说。该团队现在开始将质谱分析和基于细胞的生物测定结果结合起来，试图确定灰尘中存在的化学混合物中的活跃分子。

对巧合化学混合物的成分和对人类和环境构成的风险进行科学分析的首要目的是推动化学政策，以更好地保护人类免受巧合化学混合物的危害。今天，对巧合化学混合物的监管极其零零碎碎。但除了混合物评估因素之外，欧盟在同一份化学战略文件中表示，它将在其他立法中引入或加强考虑组合效应的规定，例如水质、食品添加剂、化妆品和玩具的立法。

欧盟以外也有行动的迹象。例如，英国在其新推出的化学品监管框架UK Reach中，并没有排除允许巧合混合物构成风险的可能性。“我们正在与其他监管机构一起开展工作，以加深我们的科学认识，并发展我们的管理方法。“这将帮助我们评估化学混合物的潜在风险，为未来的政策和监管方法提供信息，”环境、食品和农村事务部发言人在回应时说必威体育 红利账户的问题。

由于英国Reach最近才推出，任何关于混合物的额外规定可能都要过几年才会出台。马丁总结道:“欧盟正在为世界其他地区铺平道路，让他们知道如何处理这个问题。”

妮娜·诺特曼，英国索尔兹伯里科普作家