克莱尔桑索姆检查敏捷药物开发的需要时,应对新出现的病毒性疾病爆发

2013年12月,西非几内亚一个与世隔绝的村庄里,一岁的埃米尔·乌拉蒙(Emile Ouamouno)死亡,在当时看来不过是一场家庭悲剧。然而,小艾米丽在医学史上有自己的地位:他是有史以来最广泛的埃博拉疫情爆发的第一个受害者。这种病毒性疾病平均会导致大约一半的感染者死亡,目前尚无治疗方法。它于20世纪70年代在扎伊尔(现刚果民主共和国)首次被发现,但直到几年前,它只发生过孤立的、短暂的疫情。然而,2013年最初的几起病例蔓延成一场真正可怕的流行病,在几内亚、利比里亚和塞拉利昂三个邻国造成1.1万多人死亡。

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来源:约翰·摩尔/盖蒂图片社

2014年利比里亚埃博拉疫情爆发期间,一名卫生工作者与埋葬队一起工作

这一不断变化的情况表明,传染病可以从默默无闻迅速成为最紧迫和最重要的卫生优先事项。在2014年之前,埃博拉病毒不被视为研究重点,目前仍没有获得许可的疫苗或药物来治疗它。矛盾的是,最近疫情爆发的一个“优势”是它的规模足够大,持续时间足够长,可以进行临床研究甚至临床试验。科学家和临床医生现在已经为在具有挑战性的疫情情况下利用很少的资源开展研究做好了更好的准备,但仍有许多东西需要学习。“我们需要找出在未来的流行病中可以做得更好的方法。这是我们对数千名死者所做的最起码的事情。Peter Piot他是英国伦敦卫生和热带医学学院的院长。皮奥特是比利时安特卫普热带医学研究所的一名年轻微生物学家,他曾是发现并描述埃博拉病毒的团队的一员。

流行病很快就会自行消亡,这是好事,但不适用于临床研究

Peter Horby,牛津大学

埃博拉疫情为开发针对全球新出现的流行病的药物和疫苗提供了新的动力。的流行病防范创新联盟(CEPI)专注于疫苗开发,已经从几个政府、盖茨基金会和威康基金会获得了超过5亿美元(3.77亿英镑)。印度政府生物技术部部长担任董事会主席,皮奥特担任副主席。他评论说,这是印度首次在此类国际合作中扮演如此重要的角色。

预测不可预知的事情

理想情况下,研究人员需要在新出现的病毒下一次流行之前准备好启动药物开发管道。这将需要现成的疫苗、小分子药物或至少有一些安全性和有效性证据的其他疗法、既定的试验设计和后勤支持。但我们不可能知道下一次流行病会是什么,也不可能知道它会在哪里爆发。所以他们必须依靠预测。2016年5月,世界卫生组织(WHO)发布了一份“研发蓝图列出了九种最重要的病毒性疾病第十种疾病X也被包括在内——简称为“在下次审查之前确定的[优先]疾病”。

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来源:弗洛里安·普劳彻/法新社/盖蒂图片社

一个清理小组正在感染埃博拉病毒的房子里工作

寨卡病毒在名单上。寨卡病毒于1947年首次被分离出来,通常会导致轻微的流感样症状。2016年初,当巴西广泛爆发与小头畸形症和其他出生缺陷有关的疫情时,寨卡病毒突然引起了世界的关注。“如果你几年前就做了世卫组织的优先事项,你就不会把寨卡病毒列入名单,”他说彼得Horby他是英国牛津大学流行病研究小组的主任,也是国际严重急性呼吸道和新发感染联盟(ISARIC)的主席。同年晚些时候,巴西的寨卡病毒疫情自行消失,但现在寨卡病毒已成为药物研发领域的首要新兴疾病之一,与测试一种保护未出生婴儿的药物相关的伦理和后勤问题正在被广泛讨论。

霍比说:“大多数流行病确实很快就会自行消失,这对潜在的受害者是好事,但对临床研究不利。”“2014-16年的埃博拉疫情比大多数疫情都要长,但即使在那里,我们也只有足够的时间来建立和进行一些临床试验。“药物只能在流行病期间进行测试,研究人员需要招募足够多的患者才能达到统计意义。”他补充说,药物和疫苗开发人员需要灵活,无论何时何地都要迅速开展临床研究。

我们的埃博拉项目始于一位瑞典朋友的推特

肖恩·埃金斯,合作制药公司

在这种情况下,敏捷的药物发现意味着在有任何可用于临床测试的患者之前,尽可能地通过发现管道获取分子。如果可能的话,应该在临床前模型和试验设计中检查一个或多个分子的安全性,这些模型和试验设计可能是在有机会在患者身上试验前几年准备的。但是这些分子是从哪里来的呢?开发成本如何支付?

领先于游戏

协作制药这家总部位于美国北卡罗来纳州罗利的小公司与大型制药公司之间的差异,几乎是一家药物研发公司可能存在的最大差异。该公司由肖恩·埃金斯(Sean Ekins)于2015年成立,目的是利用已经进入公共领域的数据,开发治疗罕见和被忽视疾病的小分子药物。顾名思义,它与学术团体、慈善机构甚至其他公司合作。它的大部分资金来自美国政府的国立卫生研究院。化合物最初采用高通量计算筛选;目前的临床管线包括结核病、罕见发育障碍以及流行性病毒性疾病的候选药物。

Ekins解释说:“我们的埃博拉项目始于一位瑞典朋友的推特。”“当时疫情肆虐,我们知道没有小分子可以用来对抗病毒,我受到了挑战,要用我们的机器学习算法来找到一些小分子。”“通过对2320种药物分子的筛选,我们发现了三种有前景的化合物——阿那平、吡咯啶和噻洛酮。”这些化合物随后在体外对埃博拉病毒进行了测试而且它们都很活跃。其中前两种是已注册的抗疟疾药物,与氯喹共享相同的4-氨基喹啉支架;第三种是抗病毒和干扰素诱导剂。埃金斯解释说:“测试已被批准用于其他疾病的化合物的优势在于,我们知道它们的药代动力学,并可以预测可能的副作用,因此它们比新分子在开发管道的下游开始得多。”

ZMapp是一种抗体混合物,这种抗体既不便宜也不容易制作,所以我们需要准备好供应

Larry Zeitlin, Mapp生物制药公司

当寨卡病毒的报道在2016年初成为头条新闻时,埃金斯决心看看他的公司如何在非常有限的时间内选择有前景的线索。研究结果是由Ekins、巴西Goiás联邦大学的Caroline Andrade和美国新泽西州罗格斯大学的Alexander Perryman领导的“开放寨卡”项目。该项目利用“空闲”计算机能力,通过世界社区网格将候选分子对接到寨卡病毒蛋白质的活性位点(见“人民的力量”)。必威体育 红利账户2013年1月)。自2016年5月启动以来,数百万电脑和安卓设备用户慷慨地奉献了超过3.1万年的电脑时间。Ekins说:“当我们开始的时候,公共领域还没有寨卡病毒蛋白质的结构,我们必须根据相关蛋白质的结构生成模型。”“现在已经确定了许多结构,结果应该会更准确。”“第一批被击中的化合物目前正在体外测试,以对抗寨卡病毒蛋白NS3解旋酶。

当寨卡病毒的报道在2016年初成为头条新闻时,埃金斯决心看看他的公司如何在非常有限的时间内选择有前景的线索。研究结果是由Ekins、巴西Goiás联邦大学的Caroline Andrade和美国新泽西州罗格斯大学的Alexander Perryman领导的“开放寨卡”项目。该项目利用“空闲”计算机能力,通过连接候选分子到寨卡病毒蛋白质的活性位点世界共同体网格.自2016年5月启动以来,数百万电脑和安卓设备用户慷慨地奉献了超过3.1万年的电脑时间。Ekins说:“当我们开始的时候,公共领域还没有寨卡病毒蛋白质的结构,我们必须根据相关蛋白质的结构生成模型。”“现在已经确定了许多结构,结果应该会更准确。”“第一批被击中的化合物目前正在体外测试,以对抗寨卡病毒蛋白NS3解旋酶。

到目前为止,合作制药公司针对埃博拉病毒和寨卡病毒的计算筛选使用的化合物库已经或已经被临床用于其他疾病。这种药物重新利用的方法在时间至关重要的情况下尤其有价值,因为许多临床前数据将在公共领域可用。其他几家公司和学术团体也建立了针对埃博拉病毒、寨卡病毒和其他优先病原体的活性化合物的筛选,使用了各种体外实验和基于计算机的(硅片)方法。

药物鸡尾酒

药理学家魏郑位于美国贝塞斯达的美国国立卫生研究院的研究人员、约翰·霍普金斯大学和佛罗里达州立大学的同事们发现,寨卡病毒以大脑中被称为神经祖细胞的干细胞为目标,诱导蛋白酶caspase-3的活性,从而引发细胞死亡。他们利用这些知识设计了一种抑制神经细胞中这种活性的化合物的筛选,并对大约6000种已知化合物进行了筛选,测试了神经保护和抗病毒活性。郑说:“我们的化合物库包括已批准的药物、达到临床试验的候选药物和其他已知具有生物活性的化合物。”

Cw 2017年12月专题疾病盖蒂图片696530788.jpg来源约翰·韦塞尔斯特林格

来源:约翰·韦塞尔斯/法新社/盖蒂图片社

2017年,在确诊一例埃博拉病例后,在穆马建立了一个检疫站。

他们发现,肝脏疾病临床试验中的caspase抑制剂emricasan可以保护神经祖细胞免受寨卡病毒诱导的细胞死亡;被鉴定出的抗病毒化合物包括氯氯柳胺,它被用于治疗绦虫感染。郑补充说:“神经保护和抗病毒化合物的组合似乎在体外特别有效,而且可能在临床中有用。”“我们下一步将在动物模型中测试这些化合物及其组合。”

小分子可能会相对快速地应用于临床,特别是在已有临床前数据的情况下,但它们不是唯一可用的选择。目前最具前景的埃博拉治疗方法之一是宾州生物制药ZMapp是针对埃博拉病毒表面糖蛋白的三种抗体的组合。总部位于美国加利福尼亚州圣地亚哥的Mapp生物制药公司总裁Larry Zeitlin说:“早在2005年,我们就是最早开始研究埃博拉疗法的公司之一。”在2014-16年的流行病期间,72名患者被纳入了ZMapp加标准支持性治疗与单独支持性治疗的随机对照试验,接受抗体鸡尾酒的患者死亡率明显较低。然而,不幸的是,患者数量太少,结果无法达到统计学意义。

然而,这一结果足以让美国政府同意在任何资源匮乏的地区免费提供ZMapp,无论该地区出现新的流行病。Zeitlin说:“ZMapp是一种抗体鸡尾酒,这种抗体永远不会便宜,也不会很快制造出来,所以我们需要在需要之前准备好供应。”这种需求几乎是无法预测的。我们已经向西非输送了足够的疫苗,以防止那里再次爆发疫情,但下一次疫情很可能会在其他地方爆发。”

长相酷似的人

无论是在学术界还是在工业界,研究危险的新兴病毒的实验室工作都充满了实际困难。在美国和欧洲,所有病原体的生物安全级别为1至4。1级病原体不太可能在健康的人身上引起疾病,简单的卫生规则被认为足以遏制它们。相比之下,与最危险的4级埃博拉病毒打交道需要复杂的遏制设施、研究人员的压力服、全面的培训和近乎偏执的安全水平。大多数国家拥有很少的4级设施并不奇怪,而且随着对这些病毒的研究兴趣的增长,这可能成为一个重大瓶颈。

这种困境的一个答案可以在伪类型病毒中找到。它们是致病病毒的无害版本,由一种病毒(如HIV)的核心与另一种病毒(可能是埃博拉病毒)的外壳融合而成。这些结构只有一个基因,一个追踪感染的报告基因,不能复制,被视为1级生物安全。然而,对于一种传入的药物或疫苗来说,它们看起来完全像“真实的东西”,在许多实验中,它们可以代替活性病毒粒子。

当疾病爆发时,药物和疫苗开发人员必须迅速采取行动

爱德华·赖特,威斯敏斯特大学

爱德华·赖特英国威斯敏斯特大学的dr . dr .和他的团队已经开发出伪埃博拉病毒来测试疫苗和候选药物。Wright说:“我们的伪病毒可以有效地用于测试任何候选疫苗,因为它们的目标是病毒粒子的表面。”“然而,就药物而言,它们只适用于测试那些针对病毒外壳的药物,比如进入抑制剂。”

赖特的团队与牛津大学詹纳研究所合作,参与了其中一种疫苗的临床开发测试。这种被称为ChAd3的疫苗在西非显示出一定程度的保护,但在这一点得到证实之前,疫情就消退了。2017年5月至6月,疫苗准备运往刚果一个孤立的埃博拉疫情爆发地区,但疫情在疫苗运往之前就被控制住了。Wright说:“刚果的经验证明,早期诊断、隔离和支持性护理可以非常有效地控制埃博拉。”“这是个好消息,但它也强调了当疫情爆发时,药物和疫苗开发商必须迅速采取行动。”

2016年,伦敦卫生和热带医学学院和哈佛全球健康研究所发表了一份强硬的报告报告分析了全球对埃博拉疫情的反应,并提出了如何在未来的大流行肆虐之前预防它们。它的10项建议更多地集中于治理和资源,而不是科学:唯一明确提到药物和疫苗发现的是迫切需要强有力的、快速获得的资金。很明显,学术界和小公司有动力和专业知识,以创新和相对低成本的举措迅速应对病毒爆发:如果这项重要工作得到更好的资源,可以做些什么,还有待观察。

克莱尔·桑瑟姆,英国伦敦科普作家