Supermetals对抗超级细菌

液体悬浮物中重金属配合物通常不是吞下。但依偎在铅和钋元素周期表在83位置是一个元素异常。铋是一个有着悠久历史的重金属的医学使用。水杨酸亚铋一直用于治疗胃肠道问题自18世纪以来,在美国已被宣传成成药助消化自1919年以来。今天人们普遍规定的联合疗法治疗胃溃疡引起的耐药革兰氏阴性细菌,幽门螺杆菌。

“铋这个奇怪的双重性格的重金属与这个强大的抗菌活性,但同时似乎在人类毒性非常低,”菲利普·安德鲁斯说,澳大利亚墨尔本莫纳什大学的有机金属化学。

与细菌感染耐药病原体现在每年导致成千上万人死亡在美国和欧盟,铋的抗菌性不再仅仅是好奇。安德鲁斯的集团是全球越来越多的积极调查金属配合物作为潜在的抗生素。

如果我们要看未来的抗菌化合物,金属真的是比赛的一部分

以及铋复合物基于金属,如银、镓、钌或锌越来越被调查——孤独,在结合其他金属,或搭配传统有机抗生素来治疗耐药病原体。穿过田野有一个谨慎乐观,金属配合物可能代表一种新的战斗方式细菌更难发展抵抗。

这些非传统的抗菌化合物可以完美的补药给我们减少对抗超级细菌的选项。如果我们要看未来的抗菌化合物,金属真正比赛的一部分,”安德鲁说。”,这是需要化学家的真正理解和知识如何设计、开发和应用这些化合物,将通过在药物化学领域,”他补充道。

大量的金属

金属配合物金属自古以来被用于医学。锑,例如,被古埃及人用来治疗发烧、皮肤过敏等。最近,自20世纪初以来,锑配合物一直是一线治疗利什曼病引起的感染利什曼虫寄生虫。大约在同一时间,arsenic-containing arsephenamine(称为撒尔佛散)作为第一个被发现有效治疗梅毒。

亚历山大·弗莱明的1928青霉素的发现,然而,金属配合物迅速失宠作为潜在药物。药用化学进化成一个几乎所有的有机追求,常常受到天然产品。但基于天然产物的新抗菌素的源泉似乎已经枯竭,药用化学家马克Blaskovich指出,他超级细菌的解决方案中心的昆士兰大学,澳大利亚。目前所有的抗生素在临床试验中,75%左右是现有抗生素的衍生品,所以可能会容易受到现有细菌耐药机制。

同样,制药公司有大型书店化合物但是非常成功的发现抗生素在这些集合,“Blaskovich补充道。这个失败的原因之一,他认为,可能是这些收藏品策划包括化合物的药物像在物理化学性质,如大小,形状和电荷。但如果你看看大多数批准抗生素,他们打破的规则这些公司正在使用他们的收藏。

自2015年以来,Blaskovich和他的同事们一直在收集更广泛的结构,包括尽可能多的记录过程可以发现,希望再生的小说结构的管道测试作为潜在的抗生素。威康信托基金会的资助和昆士兰大学的团队建立了一个名为“社区开放抗菌药物发现(Co-Add)。

过去100年世界各地的化学家一直在奇怪的和奇妙的分子因为各种各样的原因,一些开发新方法,一些开发生物活性分子对其他疾病的目标,一些通常的形状或大小,“Blaskovich说。“我们的想法是利用这种多样性使得它非常容易的化学家在世界各地测试他们对抗菌活性的化合物,“Blaskovich说。Co-Add任何提交的化合物提供了一个免费筛查服务。它甚至支付航运费用。

每个化合物测试五个不同类型的细菌和两种不同类型的真菌。任何活动,我们确认活动在浓度测试,和counter-screen对哺乳动物细胞毒性。”结果发送给提交者,他对化合物保留所有权利。

Co-Add五年前成立以来,来自世界各地的300多个学术团体已经提交到数据库超过300000种化合物。约2500人已被证明是积极的抗菌化合物与选择性在哺乳动物的细胞毒性。我们现在有这非常大的数据库访问,其他科学家可以使用,理想情况下开发什么类型的属性给预测模型化合物抗菌活性,“Blaskovich说。

Co-Add与金属配合物没有设置特别一点,但在2018年瑞士博士后安吉洛弗雷加入团队。弗雷的背景是在药用金属络合物的研究。他透过数据库,发现我们有接近1000个不同的金属配合物在我们图书馆,“Blaskovich说。这些复合物被证明是一个特别有前途的Co-Add集合的子集。在纯粹的有机分子在数据库中,命中率对至少一个化合物是活跃的细菌菌株,并无毒哺乳动物细胞,是0.87%。但是对于金属,命中率是9.9%。与有机化合物相比,金属化合物更有可能显示抗菌活性,但没有更多的可能是有毒的哺乳动物细胞。

这种缺乏毒性可能对许多人来说是惊人的。的一个重要例外缺乏金属药物化学是铂类化疗药物顺铂,批准了1978年,今天仍然使用在大多数癌症治疗,尽管它的副作用。“我们知道顺铂是非常有毒的,即使它非常有效,”安德鲁说。由于这一备受瞩目的金属毒性药物,一般金属配合物已经成为与毒性有关。“令人担忧的是,如果你摄取金属配合物,有一个真正的问题中毒。”

Blaskovich表示同意。的其中一个原因没有使用金属配合物在药物化学,除了抗癌化合物,可能是最初的协会作为抗癌治疗,他们就认为这些化合物通常相当有毒,而不像一般非常有用的药物,”他说。Co-Add分析表明,知觉是不合理的。“在我们组装的化合物中,金属配合物没有任何比有机化合物对人体细胞毒性。可能我们应该看金属作为一个可能非常丰富的新的抗菌药物。

一线希望

凯瑟琳弗洛姆正在银化合物的配位化学,在2000年代早期,她接洽的一组材料科学家感兴趣的开发抗菌涂料对医用植入物材料。弗洛姆,现在在瑞士弗里堡大学,一直看着金属化合物的抗菌性能。

银是一种最著名的抗菌金属和使用至少早在1920年代在某些伤口治疗。尽管白银的长期使用和最近的复苏,正是银如何工作作为抗菌仍被建立。我非常惊讶当我走进银的故事——有很多研究仍然需要做基本的了解,”弗洛姆说。

如果你知道分子的故事你可以在不同的压力点行动来阻止细菌的防御系统

半个多世纪相比有机研究抗生素的作用方式,金属受到的关注较少。但是我们知道,而有机抗生素、金属配合物的活动是,复杂。有机抗生素主要是达到一个特定的目标,而金属似乎经常漫无目的。这种复杂性增加了理解银的抗菌作用方式的挑战,但从功能的角度可能添加一个关键优势,弗洛姆指出。如果你想到万古霉素,这种药物与两个氨基酸在蛋白质相互作用在细菌的外膜,”她说。如果细菌变异只是其中一个氨基酸的蛋白质,他们成为免疫。而银离子在膜开始,但也造成伤害,产生活性氧(活性氧),改变蛋白质的功能等等,所以可以有多个地方的攻击。”

了解银配合物在细菌,想办法做出更好的治疗,一直是弗洛姆的研究的焦点。如果你知道分子的故事你可以在不同的压力点行动阻止细菌的防御系统,”弗洛姆说。的缓慢释放银离子似乎银配合物的生物活性的关键。但是细菌拥有一种叫做流下的蛋白质似乎作为银离子的海绵,排毒。如果你阻止这种蛋白质的表达,你可以清楚地呈现细菌弱得多,”她说。弗洛姆和她的团队越来越关注探索获得协同效应与其他金属配合物通过结合银,这可能阻止大雨如注的函数,例如。如果我们能学会用两个或三个武器的同时,在未来会更重要,”她说。

得到了铋

安德鲁斯没有寻找新的抗菌当他开始研究铋。早在2001年我们中心资助建立了绿色化学在莫纳什大学,我们开始看良性金属做可持续化学,”安德鲁回忆说。的金属铋是一个我们非常感兴趣。

许多铋化合物困难、不溶性和难以描述

但在2005年,研究人员巴里-马歇尔和罗宾-沃伦获得了诺贝尔生理学或医学奖的发现幽门螺旋杆菌感染的原因是胃溃疡。他们还显示幽门螺杆菌感染可能与铋治疗。安德鲁斯铋的选择性毒性细菌细胞产生了浓厚的兴趣。我们发现,找文献,很少有做探索为什么会这样,”他说。我认为最大的问题是一个化学问题。许多铋化合物困难、不溶性和难以描述。

安德鲁斯铋化学改善这些方面出发,开发可再生的合成和良好的描述,“我们知道我们在做什么,我们可以自信地研究生物活动和处理模式的行动”。

有机金属化学的另一个方面,可以认为是一种优势或劣势在有机药物,根据你的观点,是潜在的生物化学金属配合物的结构不稳定性。而大多数药物分子到达他们的网站的行动与原结构完整,金属配合物通常可以开关配体,根据是什么。和生物环境是充满了潜在的配体——蛋白质,含铁细胞,糖,肽,”安德鲁说。但可以利用磁化率,他的团队的工作建议。我们发现我们可以调整的复杂的动力学和热力学稳定性,基于特定的配体。一个趋势安德鲁斯已经观察到是离子化合物的越多,他们就越不稳定,更多的生物活性。从羧基,磺酸配体提供了两个数量级更高的抗菌活性。

吸引力的一部分金属络合物化学活性化合物的类似物可以创建,只需切换配体。我们真正感兴趣的会发生什么当你把两个或三个不同类型的配体在金属的安德鲁斯补充道。我们所做的研究表明当你远离一种配体,你提高生物活性。

黄金标准

Hongzhe太阳从香港大学也吸引了铋治疗耐药胃溃疡感染的能力。“Bismuth-containing抗生素三联疗法已成为标准治疗耐药幽门螺杆菌感染,我们想知道是否我们可以扩展概念到其他持久细菌,使用铋恢复其他抗生素的活动,”他说。

β-lactam家庭广泛的抗生素,metallo-β-lactamase酶如最近出现了新德里metallo-β-lactamases (ndm)药物的对手。这些锌(二世)包含酶可以打通抗生素的β-lactam戒指,赋予细菌抵抗所有二环β-lactams包括碳青霉烯,最后对耐药感染的抗生素。抑制的NDM,药物化学家一直试图开发衬底模仿阻止NDM活性部位,或开发一种锌螯合剂的锌。我们想知道会有高亲和力的硫铋酶,“太阳回忆说。团队展示,只是踢锌铋的NDM活性部位,取代金属和抑制酶的活动。在小鼠中,铋(三世)化合物的活动恢复β-lactam meropenem NDM-positive细菌。

团队继续扩展概念来抵抗细菌的酶可能除了携带NDM,如动员酶MCR-I粘菌素抵抗。我们想使用一个抑制剂抑制多个耐药基因,”太阳说。研究小组最近显示金(我)包含治疗风湿病的药物,金诺芬,是一个双重抑制剂NDM-I MCR-I,取代锌(二世从他们的活跃的网站)。

该小组还开创了一种新方法映射在细菌细胞的影响时处理金属复杂。我们没有足够的方法或方法理解metal-protein相互作用在细胞和组织——有些metal-protein交互可以不稳定,所以你不能孤立他们,”太阳说。所以团队开发metalloprotemics,荧光剂加上叠氮化光亲和群可以用来捕获金属之间的相互作用和蛋白质。这是一个非常有用的方法,我们可以挖出很多metal-protein交互。我们也把它与代谢组学,看看对应与某些蛋白质功能破坏。”

铋,例如,抑制脲酶活性是长期怀疑的行动方式幽门螺旋杆菌。而不是直接抑制脲酶、太阳表明铋抑制脲酶伴护蛋白质,然后确定新的药物先导物,也达到这一目标。该小组还利用这套技术检查其他金属的作用方式。他们表明,镓(三世)抗菌素目标基本转录酶RNA聚合酶铜绿假单胞菌,从而抑制RNA合成,破坏细菌的新陈代谢和能量利用率。他们还确定了34蛋白质直接受银离子大肠杆菌,损害它们的功能在某种程度上,细菌中央新陈代谢的关键方面停滞不前。

即使在100年的人吞下胃幽门螺杆菌还没有开发出一种产生抗药性

时代的抗菌阻力,铋(最引人注目的一个方面三世)化合物的特定生化细菌似乎没有获得任何阻力,尽管它的长期使用。可能是一个因素,因为金属可以打击多个目标细胞,细菌更难发展阻力。一个额外优势离子如镓(三世)和铋(三世)是细菌有进口铁生存,和类似的离子可以乘坐相同的途径。我们可以使用特洛伊木马效果让铋运输,”安德鲁说。如果一个细胞决定关闭其铁吸收,因为它想要阻止金属铁,模仿,这是无论如何不会生存。

在另一个方面为铋,安德鲁斯嫌疑人,归结于水解化学,他和他的团队已经探索。铋复杂与水反应的时候,它开始形成三氧化二铋的块。你建立这些集群,也许九38铋原子大小。这些集群本质上是不活跃的,关闭铋的抗菌生物活性。相比之下,银等金属在体内持续作为银离子或环境。这些材料的问题是,如果浓度低于需要完全杀死虫子,您创建一个电阻可以开发的环境,”安德鲁说。我们希望通过形成这些三氧化二铋块,你把它拿走的一个活跃的抗菌素,然后希望虫子不产生耐药性。即使在100年的人吞下胃幽门螺杆菌还没有开发出一种产生耐药性,给了我们希望,”他补充道。

贵金属

虽然铋一直进展的一个领域,也有长期的兴趣银,大量的其他金属也有望成为抗菌素。弗洛姆和Blaskovich特别注意钌配合物被开发,运营的生成活性氧在光辐照,用作抗菌光动力治疗药物。我们需要替代传统抗生素,和photosensitisation通路的金属配合物可能会给你额外的模式,“Blaskovich说。

同时,Co-Add分析强调,镓的复合物,钯、银、镉、铱、铂显示最有前途的抗菌活性。的多样性金属、配体和几何图形最活跃的复合物是一个值得关注的研究结果。我们一直在跟进与几组合作,做一些初步的药物如评估,把他们扔进一些早期体内类型的有效性模型,得到一些潜在的有前景的结果,“Blaskovich说。该小组还可以看到一个上升的金属配合物添加到数据库分析出版后——尽管在一定程度上是因为他们现在积极寻找金属化合物从团体做复杂的工作。

它需要一个共同驱动显示这些化合物确实有承诺

在该地区的利益是绝对增长,”弗洛姆说。你可以看看含金属药物的的论文数量,这是上升。尽管学术界可以生成很多领导,财务无法完成完整的临床试验需要给市场带来新的抗菌药物。”我个人认为可能是国家,州,必须看到,临床试验可以融资,”弗洛姆说。“大型制药公司正变得越来越感兴趣,因为他们知道管道很空的对这些超级细菌,但采取的第一步是一个风险,它是昂贵的。

目前,学术界的角色应该产生足够的初步研究证明金属配合物是一个令人信服的选择,她补充道。“现在我们看到它与疫苗,”弗洛姆说。“如果没有信使rna的20年的基础研究,我们不能够如此迅速地开发这些Covid疫苗。”

金属抗生素发展处于起步阶段,Blaskovich说,但现在肯定在雷达。有人的需要共同驱动,我们正试图帮助这样做,表明这些化合物确实有承诺。我认为仍然缺乏证据的一个关键部分是至少有一个相当彻底描述候选人展示功效对抗药性细菌体内小鼠模型,”他说。我们在现在的阶段,它可能很快开花。”

詹姆斯·米切尔乌鸦是一个基于科学作家在墨尔本,澳大利亚