抗生素的下一代将从何而来?克莱尔桑塞姆看着管道

抗生素耐药性的威胁是大新闻。很少有人没有注意到标题近年来警告潜在的“抗生素启示录”,会使大多数现代医疗技术不可能的,或者至少是充满危险的。这不仅仅是媒体炒作:看来,更多的人知道这个问题,更令人担忧的他们找到它。已经耐药细菌感染每年杀死700000人,其中90%以上在低收入和中等收入国家,和权威的来源表明,这一数字可能升至1000万到2050年,超过今天死于癌症。

抗生素耐药性已经知道自从抗生素时代的黎明。早在1945年,亚历山大·弗莱明青霉素的发现者,认识到药物的过度使用会导致细菌的发展阻力。”在这种情况下,粗心的人玩青霉素在道德上是负责的人的死亡最终屈服于感染”他告诉的纽约时报莎莉戴维斯自2010年以来,英国首席医务官的问题目前最强大的支持者。她的声音是那些呼吁英国首相戴维•卡梅伦(David Cameron)委员会广泛的审查在2014年的问题。审查,由经济学家吉姆•奥尼尔和出版两年后,10具体步骤来减少威胁。现在许多国家都有雄心勃勃的行动计划,在联合国讨论的问题已经在最高水平。然而,戴维斯还不满意:“我们需要提出更多的要求,”她说。

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Eskape病原体已经强调重点在寻找新药;这个是肠球菌都有效

几个组织起草列表的“优先病原体”——细菌物种抵抗是最严重的问题,需要新的药物尤其严重。的美国传染病学会的五个重点肠球菌都有效,金黄色葡萄球菌,肺炎克雷伯菌,鲍曼不动杆菌,铜绿假单胞菌肠杆菌属acronymically物种,被称为Eskape病原体。世界卫生组织列出的10分为三组根据威胁的严重性:最紧急的,集团包括所有Eskape病原体除了至关重要葡萄球菌。有益的是,几乎所有的错误在这些列表是所谓的革兰氏阴性细菌双层细胞壁上:那堵墙是小分子很难穿透这并不奇怪,这是最难设计的细菌药物的目标。

资源不足和资金不足

成功的抗生素杀死细菌——或者至少必须阻止他们繁殖,而最小损害人体,所以它必须攻击一个目标或分子机制在人类细胞中没有发现。这些要么是完全独特的细菌,如细胞壁,或在不同结构和机制有选择地从哺乳动物的抑制。最大的抗生素类、beta-lactams命名他们紧张的环形结构,分为第一类:他们破坏细菌细胞壁合成通过抑制细胞壁的肽聚糖层的形成。药物与细菌核糖体和目标蛋白质的合成落入第二。

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Eskape病原体金黄色葡萄球菌

抗生素耐药性远比人造甚至使用抗生素。细菌已经进化的方式来保护自己免受有害物质数十亿年来,这个电阻可以极迅速传播,主要是通过所谓的“水平”之间的基因转移的生物。最常见的三种机制涉及分解抗生素分子本身,修改目标蛋白质的药物不再绑定或排出细胞的药物才能生效。

抵抗抗生素过去和现在的事少了很多如果许多新的管道过来。然而,现实是截然不同的:只有少数的新化学实体(NCEs)被FDA注册和EMA近年来抗生素,这些都被业界称之为“模仿”药物:修改现有的化合物可能的小调整,例如,减少副作用或提高他们的性能与耐药菌株。抗生素的新靶点,甚至药物绑定到同一个目标,但有不同的作用机理,将错误更难打。从历史上看,当然,这些都是少之又少,但近几十年来看过没有。

不言而喻,抗生素的发现需要重大投资和一个大型的、训练有素的科研队伍。多年,然而,大制药公司已经退出搜索的抗生素市场的更大、更特定的利润在慢性疾病药物发现。普华永道抗生素研发的一项调查表明,少于150工业科学家们在这个领域2016年在英国工作。至少40的这些工作以来,已失去当Redx单元和阿斯利康制药公司关闭了其抗抗生素研究业务卖给辉瑞。相比之下,一个慈善机构,英国癌症研究,支持约4000名研究人员。来自其他国家的数据都差不多,在临床实践中可以看到类似的事情。在美国,传染病医生比几乎任何其他更高薪专业越来越难以填补职位空缺。毫不奇怪,奥尼尔评论的标题建议之一是提高数量,支付和承认人在传染病的工作。

一起工作

小型生物技术公司,经常与学术合作伙伴,现在步入留下的制药巨头的差距,,最后,大量资金变得可用来支持创新的发展计划。的CARB-X倡议,成立于2016年代中期,与来自美国的资金卫生部和英国的威康信托基金会,预计将投资近十亿美元(约£3.5亿)在五年内加速的发展至少20小说产品——抗生素、诊断和疫苗——目标最关键的耐药病原体。这是早期,但我们已经投资了24个项目涉及10新颖的分子靶点,”凯文Outterson说CARB-X执行主任。“我出生在过去的一年新的批准抗生素类生物治疗革兰氏阴性发现[1962],如果只是我们的一个项目使它一直到批准,这将是最大的抗生素方面的研究在我的有生之年。

0318 cw - -肺炎克雷伯菌耐药细菌特性

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Eskape病原体肺炎克雷伯菌

抗菌素耐药性的英国研发中心(AMR中心),在柴郡Alderley公园基于网站此前由阿斯特拉捷利康公司,成立于2016年,旨在CARB-X相似,但是,而较小的金额驱散。计划投资600万美元在第一年,重点是“关键”的病原体。“我们的目标是尽可能广泛投资项目与CARB-X和我们合作,我们的投资组合,但有差异的彼得·杰克逊说,AMR中心执行主任。不像CARB-X, AMR中心实验室现场,所以我们可以提供规模较小的公司他们可能需要的设施,例如,药物代谢和毒性测试,制定或体内研究。稍后我们也可以参与药物研发途径,从铅优化到第二阶段的临床试验。

这些和类似的项目正在帮助增加科学家参与抗菌药物研究,以及导致两个奥尼尔的进一步研究建议评论:“建立一个全球早期和非商业研究创新基金”和“(提供)更好地激励促进投资的新药物和改善现有的。令人鼓舞的是,抗生素管道终于开始扩大,会有更多的新颖的分子通过早期阶段。

CARB-X AMR中心也提供机会让他们基金的公司网络和共享信息和资源。这样的公司之间的合作越来越普遍尤其是在传染性疾病等治疗领域,预计金融回报小。共享数据的能力提供了一个进一步推动合作,和抗生素的研究现在可以受益于新的数字平台数据共享:皮尤慈善信托基金会的抗生素研究和知识共享平台(火花)。它使用技术协作药物发现国际软件公司总部位于加州,美国。我们的平台,CDD-Vault提供了一个完整的、安全的信息接口,用于药物发现,公司和他们的学术合作者可以分享数据如何和他们喜欢谁,马里亚纳Vaschetto说在英国剑桥公司的办公室。

很长的历史

一些学术机构有生产抗生素研究的历史一样长,英国牛津大学。霍华德·弗洛里分享了1945年诺贝尔医学奖弗莱明和恩斯特链,病理学,抱着一把椅子,用青霉素治疗的第一个病人,一个警察与一个受感染的伤口在他的脸上,是1941年在该市拉德克利夫医院治疗。警察最初反应良好,但死于供应的青霉素跑了出去。青霉素在牛津大学化学一直在爱德华•亚伯拉罕杰克鲍尔温克里斯·斯科菲尔德。多萝西霍奇金常常被遗忘,也在牛津大学教授,赢得了她1964年的诺贝尔奖不为她著名的分子结构、胰岛素(直到1969年才完全破译)但是对于两个简单的:维生素B12和青霉素。

0318 cw - -鲍曼不动杆菌耐药细菌特性

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Eskape病原体鲍曼不动杆菌

目前的工作在斯科菲尔德的小组专注于理解beta-lactamase酶的结构和机制,而如今在许多细菌,战斗beta-lactam抗生素。这些都砸开抗生素的环形结构呈现他们没用,但他们使用两个不同的机制。市场上那些beta-lactamase抑制剂,如克拉维酸(结合抗生素阿莫西林形成安灭菌)只有抑制丝氨酸蛋白酶beta-lactamases,有一个类似的机制。没有药物存在目标beta-lactamases的其他类,这与metallo-proteases分享他们的基本作用机理,这是唯一可以分解beta-lactams最后,碳青霉烯。我们正在寻找化合物抑制金属-β-内酰胺酶称为NDM1,已发现的革兰氏阴性细菌抵抗几乎所有抗生素可用,”尤尔根•Brem说,斯科菲尔德集团的博士后。在欧盟的创新药物倡议新药不良缺陷项目,我们已经开发出一些非常有力的线索。“下一步将测试这些化合物在动物模型。

大学已经失去很多成功的公司,其中一个,牛津大学的药物设计,专注于新型抗生素。本公司于2001年开始生活作为商业化Inhibox化学家格雷厄姆·理查兹的工作在计算机辅助药物设计工作。它最初作为计算化学咨询公司来经营,改变名字伴随其切换到抗生素的发现。我们增强了我们的基本cheminformatics技术专门调查细菌渗透,并使用它来设计分子抑制细菌tRNA合成酶的酶,因此防止蛋白质合成,“保罗•芬恩表示公司的首席执行官。

像细菌核糖体,细菌tRNA合成酶足够相当于哺乳动物不同酶选择性抑制剂的设计。他们不是全新的目标,但唯一抗生素针对tRNA合成酶销售,莫匹罗星,快速代谢,因此只能用于治疗皮肤感染。“我们最好的化合物抑制目标合成酶与低摩尔强度和杀死Eskape病原体,”芬恩补充道。全身感染的动物模型的研究已经开始。”

药物、新老把戏

药物开发的一个迹象有时会妄为另一个。从2010年到2013年,一群科学家悉尼科技大学在澳大利亚上映一个大型复合图书馆包括许可药物耐药金黄色葡萄球菌,拿出金诺芬,一个FDA-licensed organogold化合物用于治疗关节炎。这也许令人惊讶的发现使延续了Auspherix名为echo澳大利亚以及黄金的化学符号。该公司目前位于斯蒂夫尼奇的英国,是优化的一系列化合物基于类似的支架与金原子中心。这些可以杀死许多耐药细菌的优先级列表,,重要的是,可以破坏细菌生物膜。这些由殖民地粘糊糊的细胞外基质内的细菌粘在一起,通常附在表面;它们对多数抗生素产生抗药性,人类的免疫反应,因此很难根除。我们定义了一个路径从发现到诊所和将会首先关注的化合物治疗复杂的尿路感染,”说Auspherix首席执行官理查德·拉特。“我们已经有了一个临床开发途径计划为我们的分子,但是我们仍然没有确切的机制建立他们杀死细菌。

0318 cw - -铜绿假单胞菌耐药细菌特性

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铜绿假单胞菌

到目前为止,CARB-X授予赠款公司代表三个大洲的六个国家:迄今为止唯一的亚洲公司,独家列表Bugworks位于班加罗尔的印度。宣布投资进一步亚洲公司预计很快。我们没有专门寻找印度公司,但是对于优秀的科学和发展潜力,Bugworks勾选所有选项,“Outterson说。科学家已经开发出一种新颖的“隐形”策略绕过射流泵,防止抗生素被踢出细菌细胞。“我们的策略是选择有效的分子是由一个特定的射流泵,设计出有针对性的绑定到泵使用基于结构的方法,我们希望把我们的分子在2019年第一阶段试验,”主席说Bugworks研发Balasubramanian诉。

还有很多其他公司与临床前候选抗生素似乎至少那样承诺由Bugworks Auspherix和牛津药物设计。这些管道的第一阶段可能比他们更多年,但也有陷阱。“据估计,70种化合物在早期发展中只有一个会许可,”Outterson说。小公司与公私,“天使”或慈善资金可能需要一个分子进入早期临床试验,但后来试验更昂贵和更有挑战性的,和有更多的股份。大多数人相信那些大制药公司保持了抗生素的分歧,比如默克公司将有一个重要的角色,但他们仍然需要收回成本。临床医生最需要的是“最后的药物”只在紧急情况下使用,但公司将投资数百万美元的药物这样有限的销售前景?这可能是一个全新的融资机制是必要的:也许非常慷慨的一次性奖金为开发人员,使药物以成本价格分布。这样的经度奖中已经存在一个准确的,负担得起的诊断测试细菌感染。

那么,我们接近智胜电阻吗?误用曾获诺贝尔奖的美国分子生物学家约书亚·莱德博格,我们用自己的智慧来跟上(细菌)基因”。不再存在缺乏新颖的分子进入抗生素管道,但这需要我们所有的想象力和政治意愿,以及进一步融资方面,增加它的水平目前在癌症——足够通过管道和到诊所。这将需要许多年。如果我们要赢得比赛对抗生素耐药性,我们需要更加小心我们仍然有我们如何使用药物。

克莱尔桑塞姆是一个基于科学作家在伦敦,英国