用于抗癌药物的微型输送系统

从事抗生素开发的药物化学家比从事其他治疗领域(也许特别是肿瘤学领域)的药物化学家有一个至关重要的优势:他们可以利用细菌和人类细胞和蛋白质之间的巨大分子差异。相比之下，肿瘤学家的目标是经过各种方式修改的普通人类细胞，这些细胞产生了足够多的突变，从而“失控”，进入了细胞分裂不受控制的状态。然而，癌细胞和正常细胞之间的基本相似性仍然存在，这使得设计一种足以杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞的药物成为一项艰巨的任务。在第一批专门的抗癌药物上市几十年后，随着更多的药物研发工作和资源投入到癌症领域，而不是传染病领域，缺乏特异性仍然是癌症药物研发中的一个关键问题。

在肿瘤药物开发的头几十年里，缺乏特异性是一个特别的问题。这些第一代药物(其中许多仍是治疗某些癌症的有效药物)只不过是针对细胞分裂机制的细胞毒药。然而，这也针对快速分裂的正常细胞类型，包括毛囊、胃肠道细胞和某些类型的免疫细胞。因此，接受这种类型化疗的癌症患者必须忍受典型的副作用，包括脱发、恶心和呕吐，以及易受感染。那些不幸在Covid-10大流行高峰期服用这些药物的人将被归类为临床极度脆弱。一些化疗药物也有器官特异性毒性，包括心脏毒性。

2000年，瑞士洛桑路德维希癌症研究所的道格拉斯·哈纳汉和美国麻省理工学院的鲍勃·温伯格提出了一套“癌症的六个特征”，即细胞在癌变过程中获得的一般能力;这个名单后来扩大到10个，其中只有两个是完全有效的。突变和功能失调的蛋白质导致了许多这些，包括维持增殖信号和逃避细胞死亡，是本世纪开发的许多更具体的药物的目标。这种治疗方法的主要问题是不仅要知道特定肿瘤中哪些蛋白质发生了突变，还要知道哪些突变是肿瘤发生的驱动因素，因为生理和组织学上相似的肿瘤通常具有不同的分子谱。因此，治疗的选择往往是困难的:将每种药物与诊断测试(伴随诊断)联系起来可以解决这个问题，但它也可能是昂贵和耗时的。

在2021年的一篇综述中，美国加州大学欧文分校的杰西卡·肯普和Young Jik Kwon写道:“对抗癌症的策略需要从寻找新疗法转向以创新、有效和合理的方式改进现有疗法。”“这一提议暗示了一种替代伴随诊断的方法:提高药物作用的特异性，而不是药物传递的特异性。如果一种药物可以被传递到肿瘤细胞，而且只能传递到肿瘤细胞，那么即使是一种针对所有快速分裂细胞的老式细胞毒药也可以成为一种安全的特异性药物。其中一种方法是将药物连接到它自己的微型化学输送系统上。

缩小的交付

在过去20-30年发展起来的技术中，药物分子被包裹在纳米尺度(1-100nm)的精确设计的颗粒中或附着在颗粒上，以便将药物特异性地递送到肿瘤部位。这些纳米颗粒被设计用于增强肿瘤中的药物渗透性，有时也提供一定程度的药物释放速率控制，从而控制药物在活性部位的浓度。

那么，纳米级药物载体如何将其货物直接定位于肿瘤，又有什么方法可以防止药物在到达目的地之前从载体中滤出呢?纳米颗粒用于将药物输送到肿瘤的不同作用机制可以分为两种基本类型，即被动靶向和主动靶向。被动药物靶向依赖于实体肿瘤快速生长自己的血管这一事实，这一过程被称为血管生成，是Hanahan和Weinberg的癌症特征之一。然而，这些快速生长的血管比健康组织中的血管更具渗透性，而且肿瘤的淋巴系统也不高效。因此，携带药物的纳米颗粒可以选择性地渗透到肿瘤的血管中，并可能最终停留在那里。

Kwon解释说:“这些效应一起被称为增强的渗透性和保留效应，人们认为这可以为在肿瘤细胞上没有特定目标的情况下选择性纳米颗粒传递提供一个起点，尽管人们对其实用性持怀疑态度。”相比之下，主动靶向纳米颗粒具有被设计成与肿瘤细胞膜表达和嵌入的特定蛋白质结合的成分，但即使在这里，药物也必须首先到达癌细胞才能与目标蛋白质结合。

现代肿瘤学家的纳米药物库可能多种多样，但纳米医学的短暂历史一直由一种类型的颗粒主导:脂质体，第一个成功用于药物输送的纳米颗粒。简单地说，这些是由脂质双分子层形成的球形囊泡，药物分子被包裹在脂质体的内部水相中。在纳米尺度上，大多数都相对较大，直径接近100纳米。

美国食品和药物管理局批准的第一种“纳米药物”是多克西汀，其中常用的化疗药物阿霉素被包裹在聚乙二醇化的纳米脂质体中。这种药物是一种拓扑异构酶抑制剂，具有嵌入在DNA双螺旋碱基对之间的平面芳香族核心，靶向快速分裂的细胞，于1974年获得许可，至今仍是一线治疗药物。Doxil是由以色列耶路撒冷希伯来大学的Chezy Barenholz、Alberto Gabizon(现为耶路撒冷Shari Zedek医院的肿瘤学家)和美国加州一家小型制药公司Liposome Technology合作开发并获得专利的。巴伦霍尔兹回忆说:“1979年，耶路撒冷哈大沙大学医院的肿瘤科主任找到我时，我已经在研究脂质体生物物理学和生物化学。”他正在为一位年轻的肿瘤学家寻找一个项目，这位医生想每周花几天时间从事癌症研究。“有关的肿瘤学家是加比松;他和Barenholz选择探索脂质体是否可以提高肝细胞癌药物的特异性和靶向性。这种难治性肝癌在东亚和日本尤其常见。阿霉素被选为输送系统的“货物”，因为它的功效，而且它可以发出荧光，因此很容易在体内被追踪。

提高效率

当该小组开发出阿霉素的脂质体制剂并在小鼠模型中显示其工作时，他们已经有脂质体技术(LTI)来支持阿霉素脂质体的开发。然而，首次人体试验令人失望:药物被脂质体迅速释放，因此其在肿瘤部位的浓度过低而无效。这促使合作者试图开发一种更好的阿霉素脂质体配方。Barenholz和他的学生Gilad Haran(现在在魏茨曼研究所)开发了纳米脂质体，稳定地将阿霉素包裹在足够高的浓度下，用于治疗人类。该发明于1988年被授权给LTI，该公司获得了使用peg化脂质体给药的专利。这些长循环的纳米脂质体被部分聚乙二醇(PEG)包被。巴伦霍尔兹说:“聚乙二醇是一种没有双键的饱和聚合物，所以它的分子非常灵活。”“由于含氧量高，它能结合许多水分子，形成一层厚厚的涂层，可以保护脂质体表面不受血清蛋白的结合。”它还抑制Doxil与血细胞(包括免疫系统细胞)的相互作用，因此脂质体完好无损地到达肿瘤，并装载了它们的有效载荷。“由于Doxil脂质体与血清蛋白的结合比非聚乙二醇化的纳米脂质体要难得多，因此它们对人体免疫系统不那么明显，因此被称为隐形脂质体。”

Doxil于1995年和1996年分别获得FDA和欧洲药品管理局的批准，此后在全球范围内销售。它的专利在2009-2011年到期，现在有四种仿制药，其中一种来自巴伦霍尔兹创办的阿亚娜制药公司。Doxil及其仿制药的心脏毒性明显小于未封装的阿霉素，它们已成功用于治疗全球超过100万名癌症患者。此外，Barenholz解释说，直到2015年，药物在肿瘤内选择性释放的确切机制“仍然是一个谜”。然后，他和学生丽莎·西尔弗曼发现肿瘤中选择性产生的铵离子和氨可能是阿霉素从肿瘤组织中的纳米脂质体中释放的原因。

如今，Doxil最常被用于治疗晚期卵巢癌和卡波西肉瘤。卡波西肉瘤是一种皮肤癌，在艾滋病毒/艾滋病流行之初，作为一种常见的感染早期迹象而臭名昭著。许多其他抗癌药物的脂质体制剂(通常是隐形脂质体)也在积极开发中:目前在ClinicalTrials.gov数据库中列出了1000多项此类制剂的临床试验。

无机选择

实体肿瘤betway必威游戏下载大全的特征使纳米颗粒的被动靶向成为可能——独特的肿瘤体、渗漏的血管和低效的淋巴系统——在白血病、淋巴瘤和其他癌细胞在血液和淋巴系统中循环的血癌中没有发现。将PEG和配体耦合到纳米系统上，可以提高它们的循环时间并帮助逃避免疫系统，这对这些癌症同样有效，而且这些方法通常使用主动靶向。

美国亚利桑那州中西部大学的Tamer Elbayoumi解释说:“标准的化疗药物可以被纳入纳米颗粒载体中，这种载体被设计成专门与血癌细胞表面表达的蛋白质结合。”事实上，这些靶向载体通常是带有抗体或其他蛋白质配体的脂质体，它们与这些嵌入在其表面的肿瘤标记物结合，或者代替聚乙二醇。癌细胞表面靶向蛋白通常是细胞表面抗原，称为分化簇- CD19, CD20和类似物-或参与DNA复制的蛋白质受体，如二氢叶酸还原酶。Elbayoumi补充说:“选择一个在每个患者肿瘤细胞表面过度表达的目标蛋白是至关重要的。”“一些潜在的目标是非常通用的，但其他的需要精确的鉴别诊断。”

金是用于纳米医学的最常见的贵金属

用于药物输送和其他医学领域的纳米颗粒可以是无机的，也可以是有机的。纯固体元素的微小颗粒，特别是贵金属，有许多医疗用途，包括癌症药物输送。这个术语用来描述一个定义相当松散的过渡金属类别。它们之所以如此命名，不是因为它们的美丽或历史用途(尽管这一类别包括除银以外的所有贵金属)，而是因为它们的不活性，尤其是耐腐蚀和抗氧化。这些特性使它们成为医疗应用的理想材料，这一事实已经被许多代人所知，也许是从牙齿第一次被黄金填充开始的。

在纳米医学中，金虽然不是唯一的，但却是最常见的贵金属。被称为“胶体金”的纳米级纯金颗粒悬浮液会优先与肿瘤结合，虽然这本身没有疗效，但它可以增强其他疗法，特别是热疗法或热疗。这是通过临床观察发现的，有时，矛盾的是，发烧对癌症患者是有益的。将肿瘤保持在42-45°C不仅会直接杀死癌细胞，还会增强放射治疗的效果;然而，在这种温度下保存病人的身体是致命的。使用热作为一种疗法的最大困难在于如何精确地引导热量，使其仅在肿瘤中引起热应激。这已经通过纳米级的方法实现了。首先，胶体金颗粒被输送到肿瘤上，然后用光或近红外(NIR)激光照射肿瘤及其周围组织。金颗粒将这种辐射转化为热能，从而加热肿瘤而不是周围组织，使其温度高到足以引起毒性热应激。

大多数纳米药物仍然昂贵且难以制造，尤其难以持续制造。美国印第安纳波利斯巴特勒大学的John Hertig解释说:“制造过程中微小的差异会对粒子的活性产生重大影响，制造决定了粒子，粒子决定了药物。”而且，对于专利失效的药物，生产过程更难控制，Doxil在过去十多年里一直是这样。与原始的专利配方相比，这些“纳米类似物”的质量控制更加困难。如果要让全世界的癌症患者都能轻易获得这些重要的药物，就迫切需要纳米类似物，但制造过程以及由此产生的药物必须精确、准确和值得信赖。

然而，一个完全不同的医学分支的快速发展可能会提供一条前进的道路。毕竟，转化型辉瑞和Moderna mRNA Covid疫苗的载体是脂质纳米颗粒。这些类似于脂质体，但它们的脂质组成不同，而且它们有一个脂质核心而不是水核，核酸包裹在这个核心中。Kwon说:“为我们带来新冠疫苗的公司现在正在研究用于许多其他疾病的mRNA疫苗，包括癌症疫苗。”最近，新的南非mRNA疫苗中心在开发“逆向工程”仿制疫苗方面取得了成功，这表明阻碍生产精确工程仿制纳米药物的障碍应该是可以克服的。

克莱尔·桑瑟姆是一位生活在英国剑桥的科学作家