数百名候选人失败的药物后,詹姆斯·米切尔乌鸦问这是最后一个滚动的骰子淀粉样阿尔茨海默病的理论

当欧洲人越过大西洋到达新世界在16和17世纪早期,与他们旅行的致命疾病包括天花、麻疹和黄热病。现在列表,添加阿尔茨海默氏症。根据最近的一项基因研究中,一个西班牙征服者的可能的来源是一个全球热点安蒂奥基亚省阿尔茨海默氏症病例,哥伦比亚北部。1

安蒂奥基亚省拥有世界上最大的人口患有家族性阿尔茨海默氏症的遗传早发性形式的疾病。遗传学家追踪错误的基因源自欧洲的回到一个人住在17世纪早期,西班牙征服的高度。

征服者的5000左右的后代活今天,大约1500携带突变基因,让他们发展疾病。在普通人群中,阿尔茨海默氏症通常罢工65岁以上。哥伦比亚的大家族,疾病发病的平均年龄是45岁。失忆是第一个迹象,其次是行为和人格改变。语言能力是逐渐丢失。运动障碍和癫痫疾病的后期的标志。在这个家庭的情况下,死亡通常遵循八年之后出现症状。2

自2002年以来每一个药物失败了——毕竟是少数几百化合物

到目前为止,所有试图开发一种治疗老年痴呆症的药物已经失败。但家族性阿尔茨海默氏症的可预测性提供了路径治疗?经过多次失败的药物试验,现在大多数阿尔茨海默氏症研究人员怀疑治疗该疾病的唯一方法是早期开始,无症状者的大脑还没有遭受重大损失。家庭情况,个人发展疾病非常可以预见的是,让我们把这个想法到测试。

哥伦比亚家庭愿意参加者的审判。圣路易斯华盛顿大学的研究人员在美国,谁的头主要继承了老年痴呆症网络(月亮),导致另一项试验将几个家庭。如果试验成功,它将为第一个有效的治疗阿尔茨海默氏症——同时也确凿的主要理论基础分子引起的疾病。

如果早期干预试验失败,然而,这一理论基本上失败了。

16年的伤害

药物试验的强烈关注与早发性老年痴呆症组反映了这一事实,在药物试验涉及non-familial患者更常见,晚发性形式的疾病,治疗的尝试都失败了。

对药物的需求是伟大的。家族性阿尔茨海默氏症是只有大约1%的病例;更常见,零星的阿尔茨海默氏症,可以影响任何人。它是最常见的痴呆症,老年人是第三个最常见的死因后心脏病和癌症。3

无数的资源已经被扔在试图理解和治疗疾病。默克公司,礼来公司和辉瑞大球员在阿尔茨海默氏症药物研究和开发投入巨资。但并不是他们的一个尝试在临床试验中已经减缓疾病的进展。“自2002年以来每一个药物没有——毕竟是少数几百安德鲁•多依格说化合物,研究这种疾病在英国曼彻斯特大学的。罕见的成功在2002年之前只提供临时救济的一些症状和不减缓疾病的进展。

这些尝试治疗围绕的淀粉样蛋白级联理论阿尔茨海默氏症。从理论的事后分析老年痴呆症患者的大脑,和发现称为斑块的特征特性。betway必威游戏下载大全34年前,一个年轻的生化学家拉尔夫·马丁斯是澳大利亚的一项研究的一部分来识别这些斑块组成。药物研发是一个动力的关键部分。4如果我们知道在这些结构有一个特定的蛋白质,然后我们有目标,”马丁斯表示,目前阿尔茨海默氏症伊迪丝·考恩大学研究小组在珀斯和悉尼麦考瑞大学。

丰富的蛋白质,我们发现斑块,而美国人大脑的血管中,由一个小型蛋白质大家现在知道β-淀粉样蛋白,”马丁说。”这是一个核心的方面我们的方法。”

,研究人员研究了淀粉样β蛋白越多,更多的困惑似乎属于的地方。在大多数情况下,家族性阿尔茨海默氏症、遗传性缺陷基因导致过多的β淀粉样蛋白在大脑中积累。患有唐氏综合症,也开发淀粉样斑块在生命的早期,有一个额外的编码基因的复制父分子,淀粉样前体蛋白。有波动的人的大脑淀粉样甚至五六岁,”马丁说。

虽然许多变化发生在阿尔茨海默氏症的大脑,淀粉样蛋白作为主要人物的地位出现。整个过程理论的出现是首先你得到太多的β淀粉样蛋白在大脑中,最终聚集。导致慢性炎症和氧化应激细胞的影响。第二个叫做τ的蛋白质是影响:而不是做它的工作稳定的神经元的细胞骨架,也聚集到缠结。后,通常十年或二十年后开始积累淀粉样蛋白在大脑——神经细胞死亡和第一个痴呆的症状。

了解阿尔茨海默氏症——疾病和正常的大脑

来源:同一脑区的面孔阿尔弗雷德照片库

一个阿尔茨海默氏症患者的大脑萎缩(左)与正常的大脑(右)相比,由于变性和神经细胞的死亡。大脑表面往往是更深入地折叠。

如果淀粉样蛋白级联理论是正确的,那么干预出现明显的方式。干扰淀粉样蛋白的生产过剩和聚合应该停止整个过程。两种策略打断淀粉样蛋白聚集,至少在实验室测试中,看起来特别好的治疗选项了。

一种可能性是阻止大脑中的一种酶的活动-β分泌酶酶称为确定新基点1 -劈开了淀粉样前体蛋白产生β淀粉样蛋白。默克公司,阿斯利康和詹森的制药公司开发和运行大型临床试验小分子β分泌酶抑制剂药物阻止酶的活动。5

另一备受期待的策略是发展单克隆抗体识别和清除β淀粉样蛋白在大脑中,防止斑块形成和促进肽从大脑的间隙问题。生原体辉瑞公司和礼来制药公司已经开发出这类潜在阿尔茨海默氏症的治疗方法。

在这两种情况下,细胞研究和动物模型表明所有这些治疗是安全有效的,他们做了设计。早期临床试验与人类似乎提供承诺的微光。然而,对于每一个最后阶段临床试验到目前为止,完成药物并没有表现出任何参与者的认知衰退放缓。

2018年2月,默克公司停产的三期临床试验,确定新基点1抑制剂verubecestat (mk - 8931)。一个月前,辉瑞公司把自己的手和完全退出阿尔茨海默氏症研究与其bapineuzumab抗体后自己的失败。6

这些药物为什么不工作?现在,没有人是肯定的。但是有很多理论。和少量的药物试验现在很快就会告诉我们哪一个是正确的。

淀粉样蛋白模棱两可

一个可能的无休止的一系列药物试验失败的原因是,阿尔茨海默氏症的淀粉样理论——假设很多科学家已经被——是错误的。所有这些临床试验的失败告诉我们它是什么说,这是非常重要的信息,阿什利·布什,老年痴呆症的研究人员和临床医生的弗洛里理工学院神经科学和心理健康在墨尔本,澳大利亚。淀粉体理论”很难被鞭打,如果这说肯定会说它了。至少,这个时候其他理论获得更多的氧气,他说。

在过去的25年里,布什已经研究了金属和氧化应激的作用在神经退化和痴呆。布什的研究指出铁水平升高在老年痴呆症患者的大脑,而不是淀粉样蛋白,作为最重要的因素在起作用,他目前领导测试iron-clearing药物临床试验在老年痴呆症患者(见框下面的火铁)。铁,可以随时切换+ 2,+ 3氧化状态,以产生自由基。

淀粉样理论已经很难打,如果这说肯定会说它了

多依格也怀疑淀粉样理论——尽管不像布什的如此严重。多依格,这是级联方面的理论,不可靠。”它是一个线性级联的想法——我认为这是错误的,你得到的是大量的反馈循环。氧化应激和炎症的发病不仅是由淀粉样蛋白聚集引起的,但他们也反馈和诱导更多的聚合,为例。因此,药物只有淀粉样蛋白可能是无效的。如果你刚才打了一个点,系统可以绕过它,它不会有影响。你想打在多个点的途径来减少整体通量途径。”

更复杂的努力确定淀粉样蛋白的作用是,它是一个异常滑物质来处理。7小,β淀粉样蛋白的可溶性低聚物被认为是最有害的一种肽,多依格说。问题是,有一个动物园。他们可以是二聚体,三聚、五个一dodecamers——我们知道有五种不同类型的六聚体,例如——你不能去除其中任何一个,”他说。混合物是高度concentration-dependant,所以如果你试图孤立一个低聚物re-equilibrates并形成另一个人口。也有超过一种形式的β淀粉样蛋白肽。你可以有不同长度,他们可以有多种化学修改。他们都相互影响,相互结合,扰乱聚合和毒性。

结果,研究人员通常采取退后一步,只是测试治疗疾病的细胞和动物模型。但这些也有缺陷,多依格说。直到最近,细胞通常使用积极增长的癌症细胞系,研究人员将大量剂量与淀粉样蛋白-浓度远高于在大脑中——让他们生病。“你希望添加这些高浓度和等待几天模仿人类的大脑享年80岁生活在β淀粉样病变30年来以低得多的浓度。

动物模型有类似的问题,多依格补充道。转基因小鼠产生高β淀粉样蛋白水平当然体验记忆障碍,但关键方面疾病的人失踪,尤其是他们的寿命是不变的事实。

干细胞科学提供了一个不错的选择。从家族性阿尔茨海默氏症患者成纤维细胞,完成与他们的错误的β淀粉样蛋白生产基因,现在可以转化为神经元——生病,因为他们自然产生过多的淀粉样β蛋白。说,这是一个比模型多依格。“我们不添加任何额外的β淀粉样蛋白,这些细胞自然展示各种各样的病态问题,”他说。五年前这技术是不可能的。”

多依格希望这些新车型将是一个更好的屏幕识别在潜在的药物库,包括药物已经批准的其他条件。

铁在火灾中

最暴露的零星的阿尔茨海默病的研究一直是纵向研究,开始于2006年,被称为澳大利亚成像生物标志物和生活方式研究(AIBL)。超过1000人超过60岁已经跟踪了十多年,和测试每18个月。这项研究仍在进行,是最全面的认知,研究成像和测量blood-based世界上生物标志物。

阿尔茨海默氏症——加以理解

来源:Cell /爱思唯尔公司。

Ferroptosis程序性细胞死亡方式,与铁诱导脂质氢过氧化物的形成。这是一个老年痴呆症的谜题的一部分?

一些引人注目的观察来自审判,拉尔夫·马丁斯说,它的创始人之一是老年痴呆症的伊迪丝·考恩大学的研究员在珀斯和悉尼麦考瑞大学。例如,生活方式因素,如良好的饮食和定期锻炼似乎是同样重要的是为避免痴呆一样避免心脏病和糖尿病。另一个观察是炎症似乎更重要,踢的更早病级联,比之前预想的更湿、更软。我认为在未来我们将看到组合方法的淀粉样蛋白降低炎症和毒品这一目标,”马丁说。

潜在的治疗应用的另一个AIBL洞察力是铁的重要作用。在一个群体的参与者,最近开发的MRI称为量化易感性映射用于图表铁水平在参与者的大脑。同一患者PET扫描测量淀粉样斑块的形成。11之前的研究表明,淀粉样蛋白水平不准确预测何时会出现症状。添加第二个扫描,测量铁,让我们更准确,“说阿什利·布什弗洛里研究所的神经科学和心理健康在墨尔本,澳大利亚,是这项研究的一部分。主题是与不同群体间的,我觉得这是一个很强大的改善淀粉样扫描。”

但布什认为铁的发现是在疾病预测远比有用。这是另一个证据表明铁,没有淀粉,是毒性药物在疾病的关键。我们可以证明铁引起的累积毒性,和我们认为的机制来自于一种名为ferroptosis程序性细胞死亡,”他说。像像模像样的细胞凋亡,ferroptosis程序性细胞死亡方式,于2012年首次被癌症研究人员。铁水平升高引起脂质氢过氧化物的形成,而杀死细胞。12身体使用铁积累引发ferroptosis终止恶性肿瘤细胞。我们成为了化学感兴趣,因为像我们看到在阿尔茨海默氏症后期组织变化,即脂质过氧化和铁高程,”布什说。我们正在研究大脑中的条件不当,是否激活ferroptosis——这是miss-sensing感染或入侵的微生物或某种形式的恶性肿瘤。”换句话说,铁积聚在大脑中神经元在阿尔茨海默氏症是引起自杀。

没有每个人都相信铁是主要的罪魁祸首,马丁斯说。但它是值得调查,他同意。布什已经把测试的想法。有益的是,一个叫做deferiprone iron-lowering化合物已经存在,一直在帕金森症进行测试。布什现在领先3 d (Deferiprone推迟老年痴呆症)测试的药物研究阿尔茨海默氏症。

不像一些最新的amyloid-targeting药物试验,重点是干预第一症状出现之前,3 d试验将包括人已经出现痴呆症状。我们认为这有可能工作一个人一旦有早期症状,”布什说。我不会说ferroptosis是一个主要的理论,”他补充道。但有少数人非常兴奋。”

太少,也太晚了

也许最流行的理论的失败的药物试验到目前为止我们使用药物太迟了,大脑无法修复。干预前,问题是诊断。你不需要学位的大脑神经科学注意到一些奇怪的个人死于阿尔茨海默氏症。大脑萎缩、干瘪的和堵塞τ的β-淀粉样蛋白的沉积和神经元纤维缠结。然而,直到最近,尸检,以检查淀粉样斑块是唯一的方法来确认病人的痴呆是老年痴呆症。

在生活中,最好的医生能做的就是记忆测试。他们可能会给你12个托盘上的对象看几分钟,把盘子拿走,5分钟后问你还记得有多少对象,“多依格说。一个健康的人会记得10或11对象。老年痴呆症患者,无法形成新的短期记忆,不会得到任何。当你达到这个状态,这可能是无法治愈的;你有那么多伤害你的海马体和大脑的其他部分我不能看到真的回来,多依格说。”,这就是我们一直在测试药物。

你需要的淀粉样蛋白在临床前阿尔茨海默氏症的人,在症状出现之前

失败的共识的阿尔茨海默病的药物测试到目前为止是认知症状出现的时候,他们的大脑已经积累了几十年的伤害。药物试验显示,甚至治疗的人第一次使用amyloid-targeting治疗轻度认知症状没有工作。如果你使用药物目标的根本原因,对一个人与阿尔茨海默氏症,这在他们的大脑20年来,太少,太迟了,”马丁说。“你需要淀粉样蛋白在临床前阿尔茨海默氏症的人,在症状出现之前,尽管他们的大脑仍相对完整的关键地区。

为了测试这一理论,我们如何识别人会患阿尔茨海默症(老年痴呆)十年甚至更长的时间,才能使他们第一次表现出任何外在的症状吗?这就是家族的情况下,他们可以预测年龄发病,出现的原因。继承了缺陷基因的人肯定会发展的疾病,症状会非常接近的年龄父母了,来自华盛顿大学的安妮•费根说,黛安的生物标志物分析部门的临床试验。家族病例中,研究者讨论估计年出现症状(EYO)。与生物标记和EYO我们可以确定有人在疾病过程中,真正和正确评价药物的兴趣,”她说

滇试验将测试两个实验单克隆抗体疗法,罗氏的gantenerumab和礼来的solanezumab,两者都没有大的III期临床试验的病人已经显示轻度认知症状。试验病人最近完成了招聘。试验的每个人都已经在他们的第一个评价,”费根说。这不会完全完成了几年但一些临时分析工作。

备受期待的结果。成功的试验将梦幻般的消息的人继承形式的疾病。但结果转化为其他99%的病例;将早期干预也在那里工作吗?说这是64000美元的问题,安妮。“我们不知道,这将是下一步。

扫描地平线

其他阿尔茨海默氏症研究人员并不等待月亮的结果研究回答这个问题。他们想利用另一个相对该领域的最新发展——脑部扫描可以检测淀粉样蛋白积累的大脑中生活的人。

阿尔茨海默氏症——加以理解

资料来源:美国神经学会/ Wiley-Liss公司。

匹兹堡Combound B坚持淀粉样斑块,显示他们的积累相比,老年痴呆症患者的大脑健康的一个(左上角)。

在2000年代,研究人员威廉Klunk和切斯特马修斯在美国匹兹堡大学分子用于组织学染色淀粉样蛋白,thioflavin T,并向其添加一个放射性carbon-11原子。由此产生的化合物,匹兹堡化合物B(加以-和它坚持的淀粉样斑块是可见的正电子发射断层扫描(PET)的大脑扫描。8

观察大脑的能力,看到这些存款期间生活是革命性的,”马丁说。我们现在可以确定阿尔茨海默氏症患者与绝对的确定性。复合的缺点是carbon-11短半衰期:每次一批加以准备,马丁斯说,你可以扫描两个病人——如果你是幸运的。今天我们有五种不同的配体,所有氟18。他们有一个更长的半衰期,这样我们就可以每天看8到10人。”

大脑成像现在被用来注册临床试验超过65岁的人没有认知的症状,但对人大脑扫描显示开始积累淀粉样蛋白和患这种疾病的风险很高。早期的试验,开始于2015年,是测试詹森确定新基点1抑制剂在临床前阿尔茨海默氏症人群。9A4试验,开始于2014年,是使用莉莉的solanezumab抗体。

如果研究失败,我认为淀粉样的故事将会迅速关闭阿尔茨海默氏症

鉴于淀粉积累之间的典型的十年或更长时间延迟和疾病发作,答案从这些试验中可能不会很快即将到来。早期的试验不是计划直到2024年结束。A4审判的领导人最近宣布他们将审判这双盲研究的参与者将接受一个不断升级的剂量的药物(或安慰剂)四年半,而不是原计划的三年。10

但是结果将是值得等待,马丁斯说。我们知道这些药物可以降低淀粉样蛋白的水平,他说。如果研究失败,我认为淀粉样的故事将会迅速关闭对阿尔茨海默氏症,”他说。如果去工作,这是研究。

詹姆斯·米切尔乌鸦是一个基于科学作家在墨尔本,澳大利亚

注意:文章更新2018年6月20日verubecestat正确拼写