令人惊讶的简单金属复合物的历史仍然是黄金——或者应该是铂金?——抗癌药物的标准

现在,任何关于抗癌治疗的讨论都频繁地吹捧免疫肿瘤学和生物制剂作为下一代抗癌药物的出现。事实上,一些最令人兴奋的新研究专注于提供靶向药物,这些药物可以与肿瘤细胞特异地相互作用,并向肿瘤细胞传递有效分子。但像抗体药物偶联物这样的治疗方法——增长最快的肿瘤治疗方法之一——仍然是相对较新的领域,目前市场上只有四种,其他许多药物仍处于临床试验阶段。长期以来,对更新、更有效药物的药物研究一直吸引着学术研究人员的兴趣,并获得了广泛的工业支持。

在发达国家,癌症是导致死亡的主要原因,这可能不足为奇。2015年,880万人死于癌症,几乎占全球死亡人数的六分之一。就像现代社会的每一种疾病一样,广泛的工业和学术研究已经开始回答如何发现、预防以及最重要的是如何治愈癌症的问题。对于这样一个病态的话题,读者应该知道,随着现代治疗和药物的改进,癌症死亡率已经下降。从1991年的高峰,癌症死亡率已经下降了截至2015年26%这是现代医学奇迹的证明。

在20世纪下半叶,一种简单的金属配合物彻底改变了癌症的治疗

现在让我们倒退一步,回到以铂为基础的抗癌药物的发现,它彻底改变了癌症的治疗。这是顺铂的故事,从1965年偶然发现其抗肿瘤特性到相关的铂基衍生物。这是一个关于20世纪下半叶一种简单的金属复合物如何彻底改变癌症治疗的故事。

原药:顺铂

顺铂是金属配合物的一个例子。这个名字本身是一种信息的合并,指的是采用的立体异构几何,顺式以及位于建筑群中心的铂金属,-platin.它的公式是独联体竞购2(NH3.2,与铂金属中心键合到四个配体:两个氨(NH3.)和两个氯(Cl)基。使顺铂特别的是铂金属,它强制采用方形平面几何,这意味着所有四个配体都与金属中心在同一个平面上。有两种可能的立体异构体2(NH3.2复杂可以采用,独联体而且反式,根据四个配体的几何排列而不同。后来的调查显示独联体构型对抗肿瘤活性至关重要。

顺铂和移植铂结构

顺铂(左)是一种非常简单的金属复合物,可以对抗癌症。它的立体异构体是移植铂(右)

顺铂可以追溯到1845年,当时它最初被称为Peyrone’s氯化物,这可能会让读者感到震惊。但它的抗肿瘤特性直到20世纪60年代才被发现,这可以被认为是现代科学中最伟大的偶然发现之一。

像所有的科学调查一样,这一切都源于一个假设。20世纪60年代初,美国密歇根州立大学物理学家出身的生物学家巴奈特·罗森伯格(Barnett Rosenberg)假设,施加电场或磁场可能会影响细胞分裂。他开始测试田地对植物生长的影响大肠杆菌他们使用一种实验装置,通过一系列电极提供电场。对他来说幸运的是——顺便也是人类——这个装置包括一个由铂制成的电极组。在打开电场后,罗森伯格注意到细菌的一些奇怪之处。它们比预期的长300倍左右。1经过详细的分析,细菌伸长的原因被确定为不是由场的存在引起的,而是由于两种铂基复合物的存在阻止了细菌细胞分裂。其中一种后来被称为顺铂。

巴尼特·罗森博格的照片

巴尼特·罗森伯格和他的同事首次证明含铂药物可以破坏细胞分裂,并可用于治疗某些类型的癌症。

他的注意力很快转向了人类生物学。如果顺铂抑制了细菌的细胞分裂,那么它对肿瘤细胞会有什么影响呢?有了一个假设,罗森伯格开始了实验。研究结果发表于自然1969年的研究表明,顺铂在小鼠中引起了明显的肿瘤消退。2以金属为基础的癌症有效治疗的第一步已经开始。

顺铂的故事一直持续到20世纪70年代,1971年进入临床试验,1978年上市。与任何药物发现一样,必须解决与药物使用方式有关的缺陷,但这是一个重大进步,在这个领域,睾丸癌的存活率估计低至10%。顺铂在癌症治疗方面的进步不容小觑,因为这种简单的药物彻底改变了许多癌症的存活率。通常用于卵巢癌、肺癌和胃癌的治疗,实际上在治疗睾丸癌时,生存率得到了最大的改善。一些估计表明,顺铂导致生存率从10%增加到85%以上。3.顺铂至今仍在使用,既作为抗癌治疗,又被引用为“黄金标准”所有新提出的药物都与之对照。

顺铂抗癌特性的机制和确切的生物学推理仍在研究中,并存在争议。更强大的研究支持技术的出现和科学界对细胞过程知识的增加导致了对顺铂抗肿瘤特性背后机制的精确理解。

顺铂的水化

顺铂在人体细胞中经历了“水化”——它的氯配体被水取代

在静脉注射顺铂(这是治疗的唯一方法)后,顺铂以中性、相对无反应的形式在体内运输。顺铂要有反应性,首先必须激活它。进入细胞后,顺铂的活化是通过水取代其氯配体实现的。然后复合物带正电荷,这促进了与带负电荷的DNA主干的相互作用。这最终导致通过交换弱结合的水配体与DNA碱基对上的特定位点共价结合。有几种可能的结合方法,形成被称为顺铂- dna加合物的结合复合物,扭曲螺旋结构。正是这种与DNA的不可逆结合被认为破坏了正常的DNA修复和细胞分裂周期,导致了被称为凋亡的可控细胞死亡。

副作用和第二代铂类药物

顺铂不是一种完美的药物。在早期的临床试验中,副作用很快就显现出来。其中最主要的是毒性,特别是对肾脏、胃肠道和神经系统的损害。造成这些影响的原因是顺铂和其他以铂为基础的癌症治疗药物不分青红皂白地针对所有细胞,包括健康细胞和肿瘤细胞。此外,与管理相关的其他问题意味着寻求替代顺铂衍生物。

负责定向DNA结合的方形-平面性质意味着铂金属配合物仍然具有吸引力。铂类药物开发的第一次迭代试图发现毒性较低的铂基类似物,被认为是铂金属配合物的“圣杯”。这项任务是找到一种复合物,要么与顺铂一样活跃,同时消除最严重的副作用,要么具有增强的效力(药物的有效性),允许低剂量给药,有效地降低副作用的严重程度。

第二代铂类药物卡铂和奥沙铂

第二代铂类药物卡铂(左)和奥沙铂(右)的副作用优于顺铂

由此开始了无机化学的复兴和数十年的学术-工业合作,Rosenberg寻求金属化学领域领先公司的进一步帮助。与公司合作,比如约翰逊癌症研究所(ICR)的成立意味着第二代铂金属抗癌药物的合成和筛选。测试了顺铂的多种类似物,其中配体被改变和测试。其中最成功的是卡铂,1989年获得FDA批准。与顺铂相比,卡铂的毒性显著降低,但活性降低。工业合作是如此重要,以至于1991年Johnson Matthey、ICR和皇家马斯登医院因发现卡铂而共同获得女王技术奖。

还有一些其他的第二代药物已被批准供患者使用;例如,2004年FDA批准的奥沙利铂。然而,这是药物开发和研究的一个不方便的部分,大多数筛选出来的铂配合物最终都被推到了一边。

耐药和第三代铂类药物

随着卡铂的开发及其商业可用性,研究人员确定了一个新的靶点。经过多年对顺铂有效替代品的新复合物的研究,人们的注意力转向了对顺铂不太敏感的癌症类型。使这个问题更加复杂的是,某些以前用顺铂有效治疗的癌症产生了顺铂耐药,并且肿瘤复发。研究人员现在开始寻找一种新的铂复合物,可以治疗这类癌症。由此,开始了第三代顺铂药物的研制。

细胞对顺铂产生耐药性主要有三种机制。4首先,顺铂流入的机制-进入细胞的方式-可以被阻止或减缓,抑制顺铂进入细胞。或者,顺铂流出的机制-细胞退出的模式-被加速,在顺铂与细胞的DNA相互作用之前将其去除。最后,癌细胞自身可以进化来改善DNA修复的方法,这意味着顺铂造成的损伤得到修复,而不会引发细胞凋亡。由于顺铂与第二代铂金属配合物的DNA结合机制相似,对顺铂耐药的细胞株也对卡铂等药物耐药。因此,研究人员寻求一种具有不同结构的铂基复合物,这种复合物在顺铂耐药细胞中具有活性。

第三代铂类药物赛特铂和皮考铂

第三代铂类药物satraplatin(左)和picoplatin(右)从未上市

在顺铂耐药细胞中显示活性的两种铂类药物是satraplatin和picoplatin。Satraplatin最初是作为一种口服药物开发的,是一种比顺铂和卡铂所需的静脉注射更理想的给药方法。更重要的是,在临床试验中,发现萨特铂在已产生顺铂耐药的细胞中保持活性。最终,satraplatin没有进入市场,FDA宣布它已经进入了审批程序不要在2007年

Picoplatin是Johnson matthewy - icr合作产生的最后一种铂金属复合物。由于另一种氮基配体引入了空间体,它在顺铂耐药癌症中也显示出活性。然而,尽管临床试验前景光明,但这种药物从未上市。

药物研究的新复兴

在癌症研究刚刚起步的年代,铂金属配合物是革命性的创新。顺铂及其金属复合物衍生物至今仍是必不可少的治疗方法,由精细化工行业的领先专家提供给世界各地的患者,包括约翰逊而且Umicore.自罗森伯格最初详细研究顺铂对细菌生长的影响以来,已经过去了50多年。在这段时间里,科学界对技术和生物学的共同理解已经将制药业引向了抗癌治疗新复兴的边缘。

其他疗法在治疗癌症方面最终将超过顺铂,主要是因为它们的靶向能力。严重的副作用促使癌症治疗转向更有针对性的治疗方法,由于它们对癌细胞的特异性增强,副作用更小。创新疗法,如抗体药物偶联物,直接向目标细胞提供细胞毒性治疗,以及涉及定向激光爆发的光聚焦治疗,是一些潜在的下一代抗癌疗法。通过减少副作用,患者成为受益者,接受更舒适的治疗体验。放弃不加区分的细胞毒性小分子治疗可能会使顺铂及其类似物成为过去的遗迹。但是科学界永远不应该忘记这种简单的金属复合物对现代医学的影响。