值得关注的是生物制剂——如果我们能够克服技术挑战,它们有望针对一系列疾病进行靶向治疗

为了避免一些小分子疗法和侵入性手术治疗相关的副作用,研究集中在靶向治疗上。目前,这方面的大部分研究都集中在生物制剂领域,有望针对一系列疾病进行靶向治疗。然而,要使这些疗法中的许多有望成为现实,仍必须克服技术挑战,许多令人兴奋的新疗法目前正在或正在进入市场。

生物制剂是增长最快的治疗类化合物之一,迅速超过了小分子药物的增长速度。分析人士预计,到2020年,生物制剂的市场份额将超过50%占整个医药市场的四分之一.这种对生物制剂的驱动是由于它们能够使用小分子疗法达到被认为是“不可药物”的目标,而且由于通过更好的靶向疗法为患者提供的好处,或者更确切地说是减少副作用。

20世纪的药物研究主要集中在小分子药物上。但在过去的十年里,传统的小分子已经开始盈利下降在美国,随着能提供近期那种“轰动一时”的潜在回报的药物越来越少,药物开发变得越来越困难更昂贵的.现在,药物更普遍地集中于更小、更同质的患者群体,而不是无所不在的已知治疗多种疾病的药物产品。

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Jennifer Mitcham介绍了Catalent公司的SMARTag技术如何将单克隆抗体的靶向结合特异性和半衰期优势与小分子化疗或治疗药物的效力优势结合起来。该技术可以克服与传统蛋白质化学相关的限制,即产生具有可变偶联效力、毒性和稳定性的异构产品。

小分子药物在癌症治疗中很常见。然而,癌症化疗因其有害的副作用而臭名昭著。这是由于小分子治疗通常不分青红皂白的性质,影响正常的健康细胞以及目标肿瘤细胞。这些问题引起了患者和医生的主要关注,并且耐受性限制了更强效细胞毒素的使用。因此,人们开始研究替代的、更有针对性的、小分子和大分子疗法。

生物治疗抗体,顾名思义,来源于生物过程——例如,复制个体生长或产生抗体的能力。生物药物不是通过化学合成的,而是直接从细胞的生物过程中制造和获取的。因此,它们的结构更大更复杂。以阿司匹林为例,它只由21个原子组成,而赫赛汀是一种抗癌单克隆抗体(由生物细胞克隆制造的抗体),它由大约2万个原子组成。生物疗法擅长靶向小分子疗法无法达到的受体和蛋白质,并可能与药物靶点产生更强的相互作用,或较少潜在的场外相互作用。

从开始到结束都充满挑战

只有在与生物药物开发和生产相关的某些工业挑战得到适当解决的情况下,生物药物提供的潜力才能实现。对于生物制药行业来说,一种药物的商业成功不仅取决于发现、研究和开发的成本能否收回,还取决于能否在许多生物治疗所需的相对较小的规模上实现高效的制造解决方案。考虑到建立一个安全高效的生物制剂制造厂通常需要大量投资,这一挑战尤其严峻。同样重要的是,随着新疗法从临床试验到商业化的进展,解决方案应具有适当的“可扩展性”,而所有这些都与获得监管机构批准的挑战相对抗。对于许多创新者来说,外包是一个显而易见的解决方案,因为合同开发和制造组织(cdmo)通常可以在多个客户和项目之间实现更高的效率。许多国家积极投资于适合相对小规模生产的技术,包括一次性生物制造工艺。

如前所述,生物分子是大而复杂的结构,需要大量的分析数据。由于结构的复杂性,用常规方法对这些分子进行表征是很困难的。分析技术正在飞速发展,考虑到它是开发和批准更好的生物制剂的另一个重要因素,这也是件好事。如果要满足监管机构日益严格的要求,最先进的技术证明生物制剂的活性、稳定性和可重复性是必不可少的。相对来说,最近的第一个许可美国的生物仿制药在生物仿制药首次在欧洲商业化近10年后,这有助于增加对分析服务的需求,因为严格的分析是证明生物相似性和满足监管机构要求的过程的重要组成部分。

随着业界对生物技术理解的提高,简化了开发过程,整体开发成本和时间可以得到改善。更先进的灵活创造细胞系的方法,比如Catalent的GPEx技术,提供快速、可靠的方法,更有效地促进生物制剂的生产。最终,这为推进临床研究提供了一种更快的方法。连续不断的技术和药物创新将使负担得起的、更有效的生物治疗在未来变得普遍。

adc:将生物制剂与分子化学相结合

有效的小分子治疗和生物制剂这两个领域并不相互排斥。巧妙设计的化学可以将这两个领域联系起来,从而提供有效的肿瘤药物。化学和生物研究的重点是将这两个不同领域的优势结合成一种被称为抗体-药物偶联物(adc)的高效药物。

Catalent SMARTag组件

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SMARTags允许精确的有效载荷定位和药物装载控制的可能性

adc是近年来开发的最先进的肿瘤治疗方法之一,它们被认为是靶向癌症治疗方法。所有adc由三个单独的组件构成:抗体支架;一种化学连接剂;以及具有高度细胞毒性的分子载荷。通过利用抗体与特定蛋白质(抗原)特异性偶联的能力,可以实现在所需细胞内触发细胞毒性分子的释放,减轻可能导致不必要副作用的场外细胞毒性。

截至2017年,已有4种ADC药物获得美国食品和药物管理局的批准,另有60多种药物正在研发中。12000年代开发的第一代adc遇到了几个设计缺陷,阻碍了广泛使用。但这些问题现在已经通过最先进的生化工艺得到了解决。后续几代adc有望成为更积极的癌症治疗方法,并克服了许多安全问题。

独特的结构

ADC的构建是该领域的基本挑战之一,需要创新的化学和对生物特性的深入理解。每个成分都有各种技术和化学挑战,必须克服这些挑战才能提供最有效的药物。

任何ADC的最大组成部分是抗体支架。有效的设计将识别出针对与肿瘤相关的特定抗原量身定制的抗体。困难在于肿瘤特异性抗体识别过程,在给药后,将寻找其相关抗原。必须找到一种在肿瘤细胞中普遍存在而在健康细胞中罕见的合适抗原。

ADC的主要成分是它的小分子“弹头”,它提供破坏肿瘤细胞所必需的毒性。分离时具有足够细胞活性的分子与抗体结合时可能就不足够了。事实上,早期ADC治疗显示出令人失望的活性,这被认为是由于血浆中不稳定的连接剂过早释放高细胞毒性药物,或因为细胞毒素的效力低。2如今,研究的重点是寻找更多的细胞毒性分子。试图通过adc传递化学毒性药物,如阿霉素或紫杉醇,由于药物在肿瘤中达不到致死浓度,因此疗效持续较差。3.

然后需要一个适合于该应用的连接子将抗体和小分子部分连接起来。如果连接子太弱,细胞毒性分子将在定位于目标细胞之前在血液运输过程中释放,破坏与使用抗体-抗原偶联相关的位点特异性优势。早期adc由于连接器不稳定而导致过早释放。随后的adc具有更创新的化学特性,采用了更先进的连接器来解决这个问题。

链接器可以大致分为两类:可劈和不可劈.可切割连接蛋白对目标肿瘤细胞内的独特条件作出反应。在这些适当的条件下,细胞毒性分子的释放机制被触发。不可切割的连接剂在生化分解代谢机制下降解时释放有毒分子,该机制将ADC分解为其单个组分。这两种连接器设计的目标是仅在所需细胞内释放细胞毒性分子,从而提供靶向细胞毒性。

智能化学的必要性

将ADC的所有成分组合在一起,作为抗体、连接剂和分子的简单“一锅组合”不足以创建最高效的ADC。由于连接子和小分子与抗体结合的非特异性,早期adc受到药物-抗体比(DAR)控制不良的影响。这种效应被称为ADC异质性。这在质量保证和生产控制方面产生了问题,如果不加以控制,可能会对药物的性能产生不利影响,因为不同批次的药物具有不同的毒性和效力,这意味着治疗会产生不可预测的结果。

ADC传递机制

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ADC传递机制。抗原与抗原结合(1)并通过内吞作用内化(2)。内吞室与溶酶体融合(3)后,溶酶体蛋白酶将ADC降解为单独的组分。然后,细胞毒性负载自由扩散出细胞质(4)并诱导细胞死亡(5)。

现在的目标是创建同构adc,从而更好地控制DAR。这可以通过设计的、更智能的化学合成来实现,从而产生更有效的药物。Catalent Biologics公司已经开发了一种这样的工艺,现在被称为SMARTag(特异性可修饰醛重组标签)技术。该方法设计用于产生位点特异性的同质抗体-药物偶联物。

首先,制造出经过修饰的含有特定氨基酸序列的抗体批次。氨基酸序列的插入可以通过细胞系克隆技术实现,并且可以以最小的结构畸变定向到抗体上的任何所需点。在细胞内产生抗体时,这种氨基酸序列被一种特定的酶转化为醛官能团。然后,外部醛标记被用作功能基团的“手柄”,以指导特定位点的连接子的添加。这种方法允许精确的有效载荷定位和药物装载控制的可能性。

接下来,使用醛特异性化学,连接物和预结合的小分子化合物可以直接偶联到抗体上独特的醛手柄。由于氨基酸序列的特定插入,醛处理的数量已被控制,允许DAR在批合成之间是均匀的。为了在体内保持稳定,最理想的连接剂-抗体键涉及碳-碳键的形成。为了实现这一目标,卡泰伦特公司专有的HIPS(肼- pictet - spengler)结扎技术被用于制造在血液中具有长期稳定性的产品。

在构建之后,ADC现在可以被注射到体内。利用抗体-抗原偶联的特异性,特定的肿瘤细胞将被靶向。一旦抗体与抗原结合,ADC就会经历几个过程细胞过程它介导细胞进入。一旦进入,溶酶体蛋白酶将ADC降解为其单独的成分,分裂HIPS链接。因为这个过程发生了在细胞中,细胞毒性化合物的释放被抑制。然后,通过所选分子和抗体的相关过程介导细胞死亡。与第一代方法相比,这种优化ADC设计的方法在临床前研究中显示出显著提高的安全性和有效性。

生物制剂值得等待

多年的药物研究带来了这个治疗的新时代。新技术的出现以及对这些技术所提供的制药过程的更深入的理解,总是会导致更新、更有效的药物。

生物制剂最大的应用之一是肿瘤治疗。越来越多地,发现、开发、批准、制造和销售更先进的生物制药的成本正在与治疗癌症患者的成本进行权衡,并且有一种考虑“生活质量”的自然压力。进一步研究药物背后的技术过程和科学,以及用于适当规模生产它们的过程,将使更多的疗法成为可能。

生物制剂将在未来几十年继续保持强劲增长。生物制剂领域代表了一种更广泛的转移,即从“一刀切”的治疗转向更有针对性的药物治疗特定群体的患者。对于服务提供商来说,有很多机会为生物治疗提供新的途径。在肿瘤学之外,生物制剂已经被应用于慢性病(例如自身免疫性疾病)和传染病等领域。生物制药将随着每一项新的科学创新而发展,最终为患者带来更新、更有效的治疗方法。

Mike Riley是Catalent Biologics的副总裁兼总经理