药品的连续流动生产为加速药物开发过程提供了灵活性

Arcinova位于纽卡斯尔北部,就在Alnwick小镇外,是一家相对年轻的英国公司,旨在为制药行业带来更智能和前沿的化学加工。作为CRDO(合同研究和开发组织)的混合体,Arcinova与大型、小型和虚拟生物制药公司合作,以交付他们项目所需的特定需求。Arcinova还在一系列化学领域建立了科学专业知识,从连续流制造到同位素标记和药物配方。

在这个通常被认为是充满竞争和挑战的市场中,在CRDO领域有效运营需要抓住每一个机会进行创新,并响应和推动制药行业不断变化的趋势。肿瘤学和生物学的新兴领域需要化学家和生物学家之间的跨学科和合作努力,以帮助药物开发。除了这些新的疾病治疗方法,小分子合成在制药行业仍然是常见和必要的——每年批准的药物中有70%以上与小分子相关。连续过程制造是一种合成策略,有助于革新药物制造,并更快地为患者提供有效的治疗方法。

流动的基本原理

科学家在工作

来源:©Arcinova

生产过程可以分为两类:批量生产和连续生产。在制药行业,批量生产占绝对主导地位。在这里,反应物被添加到一个单独的反应器中,该反应器已经被设置在一定的条件下进行反应。当反应完成时,产物将被提取,反应器将被清洗,然后再进行另一个反应-冲洗和重复。然而,这种设置通常与几个问题有关,包括过度使用溶剂,需要大量设备空间的大型反应堆,以及最终耗时和浪费的优化过程。例如,如果需要优化批处理过程的条件,则在重置和更改之前,必须完全使用预定义的处理参数集运行反应。

另一方面,连续流动生产依赖于一个原则:在受控反应器条件下保持反应物的连续流动,以合成持续流动的产品。这种简化的化学合成方法可以使反应的多个组分按顺序进行。例如,在产品形成后,产品可以直接转移到其他过程中,如再结晶。

自连续流制造引入制药和精细化工行业以来(以GSK为例,其在斯蒂夫尼奇建立的初始试点系统),几代不断改进的技术导致其缓慢但稳定地应用于制药生产。第一代反应堆在可靠性、维护和清洁方面存在问题,导致学习曲线陡峭。但随着新技术和工程解决方案的出现,这种情况正在改变。

在通常难以控制的具有挑战性的反应中,连续制造允许对条件进行精确控制

连续流制造为药物开发带来了几个优势,导致近年来越来越多地采用该技术。它提供了提高活性药物成分(API)的产量和纯度的能力,同时还提高了效率和运营成本。这项技术很容易被用于创新药品生产,大大小小的制药公司越来越多地寻求将开发外包给该领域的专家。

在药物开发中,对于哪种技术或方法是最好的,没有“一刀切”的方法。事实上,当考虑到化学反应的广泛组合时,较慢的反应最适合批量制造,而快速反应更适合连续制造。两者之间的“灰色地带”是每种技术的优势在具体情况下发挥作用的地方。

从根本上说,流动制造为药物开发和原料药合成提供了一种更加灵活和可控的方法。在低温反应、格氏反应和有机锂反应等具有挑战性的反应中,这些反应通常难以控制,连续制造更适合,因为它可以精确控制条件。这种改进的反应性控制也允许在更短的时间跨度内更容易地优化过程。

采用连续

现代制药工业已经改变了药物的开发方式。数千吨重磅药物的时代已经一去不复返了,相反,未来大多数药物将是个位数吨级的。这种量的变化需要一种互补的快节奏和灵活的制造方法,这推动了现代流动技术的发展。生产系统现在在设计上是模块化的,为特定的项目使用必要的组件。一天用来合成一种原料药每天10公斤的东西,经过仔细的拆卸、清洗和重新设计,第二天就可以用于下一个原料药项目。

无论是从最初的项目讨论,还是通过升级批量工艺,使任何工艺适应连续制造,都需要深入的化学知识和足够的技术。考虑到任何工业或原料药生产过程,它很可能由涉及多种反应物的一系列反应组成,以产生最终产品。在连续反应器中优化流程以高效运行,既需要行业所需的灵活技术,也需要对驱动反应的化学物质的全面理解。

想象一下,一个反应堆可以自动为给定的反应找到最佳条件——这听起来像是化学工程师的梦想,但它即将成为现实

为了充分理解反应中发生了什么,人们必须考虑可能发生的一系列潜在化学反应。在产品形成之前是否存在任何短暂的中间产物?是否存在任何可能导致产品产量下降的潜在副作用?溶剂、温度和搅拌对这个过程有什么影响?这些问题的答案将有助于确定那些允许简化反应的机会,并有助于使其适应连续制造。

但是,还有其他可能被忽视的步骤可以执行。例如,如果合成的第一步在溶剂异丙醇中表现最好,第二步在乙醇中表现最好,然后第二步在乙醇中表现最好,那么在整个合成过程中,两步都用乙醇进行可能更有益,尽管第一步的收率下降了。获得对整个过程化学的深入理解是确保合成成功的必要条件。

加速创新

Arcinova的创新方法集中在几个领域。首先,从纯研究的角度来看,理解和适应制药行业的根本转变是有利的。将化学、生物学和生物信息学学科结合起来,可以在个性化医疗领域取得有趣的、潜在的突破性发展,并对药物开发产生后续影响。此外,从患者数据中学习可以使治疗更适合疾病的具体需要,并更有效地开发更有效的药物。

其次,在开发和制造方面,与批量替代品相比,连续制造中的新创新方法往往具有加速和降低合成成本的优势。

图一

这种热重排被转换为连续重排,导致产量增加了10倍

Arcinova最近实现的后者的一个例子是研究6-的合成R2 -R-hydroxynorketamine。开始是一个八阶段的过程,基于批处理,总共需要40-45批才能生产1公斤的最终产品。合成过程中最不稳定和效率最低的步骤是羟环戊烷热重排得到环己酮。尽管只是合成的一个步骤,但中间产物的低收率可能对整个过程有害,并可能导致不必要的生产力损失。

经过认真的研究和开发,该反应适应了连续流制造。这使得产量从50%提高到99%,纯度从85%提高到97%,整体产品增加了10倍。研究仍在进行中,以适应合成的进一步阶段,以流动制造,Arcinova已获得创新英国拨款,以加速这种方法的实施。

下一代的连续制造

想象一下,在一个连续的制造过程中,一个反应器可以动态自动地为给定的反应找到最佳条件。这听起来像是化学工程师的梦想,但它即将成为现实。

在获得Innovate UK 150万英镑的拨款后,Arcinova与诺丁汉大学合作,致力于开发一种结合连续流动技术和表征方法的自主反应堆。这个反应堆代表了制造技术的未来,由于科学家通过连续流动技术对条件进行精确控制而成为可能。

在反应器启动后,反应将达到一个“稳定状态”,其中产物生成和反应物消耗达到平衡。反应条件的任何后续变化,如温度和压力,都将在另一个稳定状态的建立中表现出来。通过比较这两种稳态,一种算法可以优化过程,使产品形成最大化。

这一过程也可以通过在反应器本身中包含表征工具而变得更加集成。例如,可以结合红外光谱仪探头,允许直接分析产物峰的出现和同时反应物峰的消失。

连续流制造和信息学这两个领域正在引发一场大规模合成原料药和其他药物分子的革命。小分子疗法现在可以使用新的方法生产,为药物进入临床试验或市场提供了加速途径。这样的改变只会对病人的护理产生积极的影响。今天,连续流制造可以通过使用灵活的模块化反应器来实现,该反应器可以设计以满足特定项目的需求。未来,解决方案可能是自动反应堆,也可能是其他尚未被发现的创新。

加雷斯·詹金斯(Gareth Jenkins)是Arcinova公司的首席科学官
保罗·奎格利(Paul Quigley)是Arcinova药物部门的负责人
塞缪尔·伯恩(Samuel Bourne)是Arcinova公司的工艺开发化学家

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