生物制剂如何改变了制药业的规则

自从生物药物(生物制剂)在20世纪80年代首次出现以来，关于它们的出现有很多炒作。它们已经为患有类风湿性关节炎、克罗恩病和牛皮癣等长期疾病的患者带来了真正的好处——而这仅仅是个开始。作为增长最快的治疗类化合物之一，生物制剂的增长速度超过了小分子药物。分析人士预计，到2020年，生物制剂将占到超过20%的份额占整个医药市场的四分之一．那么，这些新疗法对医药行业意味着什么呢?

重塑模式

为全球生物制药、制药和医疗保健行业提供服务的RSSL生物制药业务发展经理Dale Hreczuk-Hirst说，生物制剂已经“完全改变了治疗患者的方式”。

在20世纪，药物研究的重点是由小分子组成的药物，旨在控制疾病。相比之下，过去十年的研究主要集中在生物制剂上。生物制剂是从生物来源中提取或制造的，通过针对参与人体免疫系统反应的特定化学物质或细胞发挥作用。

RSSL生物分子分析的副首席科学家Phil Kuhlman解释说，小分子“通常很容易产生，而且稳定，所以口服小分子相对容易”。然而，生物制剂是更大的蛋白质、多肽、核酸或细胞，“所以这个世界包含了更广泛的治疗方法”。

Kuhlman说，小分子“在它们的作用中是混杂的——它们无处不在”。生物制剂的特异性更高，因此通常比小分子制剂毒性更低，安全性也更高。然而，他补充说，缺点是存在的。“因为它们很大，它们通常无法到达小分子可以到达的地方。与小分子相比，它们在体内的移动速度也更慢。”

第一个真正进入市场的生物制剂是1982年的人胰岛素。库尔曼认为，在这10年里，随着生物制剂的兴起，与规模较小的竞争对手和初创企业相比，行业巨头错过了一步。他说，大型制药公司(对生物制剂的价值)了解得稍慢一些，但它们通过收购小型生物科技公司来引进这项技术，从而赶上了步伐。

英国生物仿制药协会(British Biosimilars Association)总干事沃里克•史密斯(Warwick Smith)也认为，市场已经发生了转变。“在过去的30年里，我们看到了从新的创新“重磅”药物——合成化学物质——到生物药物的转变。他说:“这对整个行业来说是一个巨大的变化，但患者受益，因为(这些治疗方法)是从活的培养物中培养出来的，它们可以被设计成与身体的特定部位相连接，因此与化学药物相比，对某些疾病更具体、更有效。”然而，史密斯说，生物制剂是有代价的，因为它们“比合成化学疗法的生产和研究更昂贵，而且需要对患者进行更多的监控”。

“我们在这里看到的是药物的进步，对基因组的理解，对疾病的理解，以及药物类型的变化和进化，在本质上变得更加生物化。”

路易吉马提尼

Kuhlman补充说，成本高的另一个原因是药物的定价方式，因为许多药物被归类为高级治疗药物产品(atmp)。“(atmp)是一种治疗疾病的方法，而不是控制疾病，”库尔曼说。从制药公司的模式来看，如果你有一种治疗方法，你就可以收取更多的费用。但从长远来看，治愈这种疾病意味着(药物)更物有所值。

考虑到它们的成本，以及为患者生产药物的方式发生的根本变化，生物制剂可能被视为该行业的一次重大变革。然而，皇家药学会首席科学家路易吉·马丁尼认为，这种治疗方法的变化更类似于一种进化。他以CAR-T(嵌合抗原受体t细胞)疗法等“活体药物”为例，强调了过去十年来药物治疗的“巨大变化”。CAR-T疗法利用免疫系统杀死癌细胞。他说:“我们在这里看到的是药物的进步，对基因组的理解，对疾病的理解，以及药物类型的变化和进化，并变得更具有生物学性质。”

生物仿制药的影响

当然，随着时间的推移，随着生物制剂以一种更传统的方式——专利悬崖——冲击制药业，治疗价格将会下降。目前，市场上大约一半的生物制剂的专利即将到期，这为开发仿制药或生物仿制药提供了机会。史密斯说:“生物仿制药(给市场)带来了竞争，它们的降价意味着更多的患者可以用更少的钱得到治疗。”

Hreczuk-Hirst说，生物仿制药降低成本和增加患者使用的一个例子是Celltrion公司的Truxima——一种利妥昔单抗的生物仿制药——它已经让至少5万多名非霍奇金淋巴瘤患者获得了这种治疗。

然而，库尔曼指出，这种压低药物价格的做法“只有在市场上有替代来源的情况下才能真正奏效”。一个没有降价的例子是胰岛素市场:当Humalog(胰岛素利斯普罗)的专利到期时，只有少数人进入市场——价格飙升。

赫瑞祖克-赫斯特说，在生物仿制药方面，并非一切都是“一帆风顺”的。他举了诺华公司(Novartis)旗下的山德士生物仿制药公司(Sandoz Biosimilars)为例，山德士生物仿制药是该领域的先驱，该公司撤回了一项生物仿制药申请，“纯粹是因为FDA想要更多的信息”，尽管该药物已经是公认的生物仿制药。

迄今为止，生物仿制药还没有彻底改变患者获得治疗的途径，只有少数获得批准——尽管世界各地的监管机构提出了建议，为快速发展铺平了道路。这种缓慢的吸收的原因包括监管障碍和对生物仿制药模糊的指导方针，例如它与原来的生物药物之间“高度相似”或“没有临床意义上的差异”。

工业改革

当然，制药行业是通过推出新药来为患者服务的，生物制剂就是一个关键的例子。然而，史密斯强调，这并不意味着对一些患者来说，旧药物不再有效。我们不会用新药取代旧药。我们扩大了范围，为临床医生提供了更广泛的选择，以确保他们能为患者开出最好、最具成本效益的药物。”

史密斯认为，旧的行业模式——在没有竞争的一段时间内，原创者获得高价格，然后竞争压低价格——仍然适用于生物制剂和旧的化学药物。但他警告称，未来的一个挑战，尤其是对更复杂的药物而言，是如何确保价格不会被压低到如此低的水平，以至于对专利到期的新生物制剂的投资变得更加困难。他说:“就患者的可及性而言，价格下降了80%是件了不起的事情，但当开发一种生物仿制药需要数亿英镑的成本时，你需要确保旧药的价格足以支撑这笔投资。”

史密斯建议英国国家医疗服务体系“可能已经开始指明道路”，通过其采购过程，确保在专利到期时市场上有许多制造商。他说，这也确保了定价最低的公司不会占据整个市场，这极大地抑制了人们对未来的投资。

对马丁尼来说，生物制品和对医学的更深入理解正在塑造这个行业。“我们看到越来越多的个性化医疗，或者美国人所说的‘精准医疗’。我们看到更多的诊断方法开始发挥作用，并对人们进行筛查，以确保他们是治疗的良好候选人。他说:“这些(药物)是昂贵的作用机制，而且相当精确，所以需要对患者进行筛选，以确保它们有效果。”

Martini补充说，目前，该行业正朝着有针对性的分层方法发展，为正确的患者提供正确的治疗。“过去有一种‘一刀切’的方法，即用一种药效有限的药物来治疗所有人。我们正在慢慢放弃这种方法，当然制药行业也在投资新技能和新设施，因此我们看到了行业的重塑。

Martini说，这种由我们对科学疾病和基因组成的理解决定的从小分子到大生物的进化对患者来说是“好消息”，因为他们正在得到更好的治疗和更好的结果，并且是朝着“治愈人而不仅仅是治疗疾病”的方向迈进。

Kuhlman说，随着行业改革，“有许多新的令人兴奋的技术以前所未有的方式满足患者的需求”。他认为生物制剂是一颗“神奇的子弹”，患者现在可以期待一种实际治愈的可能性，而不是控制他们的疾病，比如失明、癌症和肠易激病。他说:“通过在短时间内进行一次或两到三次治疗，生物制剂可以改变疾病状态，因此患者可以被治愈，在他们的余生中都不需要进一步治疗。”

Hreczuk-Hirst说，这种一次性治疗是“提高患者生活质量的真正革命”。虽然主要是处理罕见病——首先可能是孤儿病——但他设想，随着对这些治疗所涉及的技术过程的更多理解，更多的常见疾病也将得到解决。

对于Kuhlman来说，使这些进展成为可能的主要驱动力是对个体疾病的更好理解，包括疾病的分子和遗传成分。这使得细胞内特定基因或通路的特定靶向成为可能，并导致了在细胞内提供可控遗传操作的新技术的发展。他说:“基本上是扭转了病人基因组成中的缺陷，并给他们一种治疗方法。”“这是一个非常激动人心的时刻。”