稳定性挑战

光、湿度和温度的变化会对药品造成严重破坏，并产生潜在的危险结果。从药片碎裂等物理问题，到活性成分的化学降解或微生物攻击，缺乏稳定性可能是灾难性的。

稳定性测试是药物开发的重要组成部分，以确保已上市产品在不同条件下仍然安全有效。该结果还用于确定药品的合适保质期，并建议长期储存。精心挑选和经过验证的测试确实有助于使药物上市的过程更加顺利。

压力测试

稳定性测试成功的关键是首先确定药物的降解机制和可能的分解产物。这是通过压力测试实现的。在降解研究过程中，药物要经受恶劣的条件——比它们在制造、运输和储存过程中遇到的条件极端得多。

压力测试很可能是对一批原料药进行，通过改变温度、湿度和氧化水平，寻找在不同条件下可能形成的降解产物。“降解不仅仅是控制潜在的有毒分解产物和降低药物的效力，”英国合同研究组织RSSL药物开发项目经理史蒂夫·艾黎说。“这也与使药物更有效的分解机制有关。”

早期的稳定性研究有助于从许多不同的候选中确定理想的配方，以便进行进一步的测试。它们还有助于分析人员为进一步的稳定性测试选择最佳方法，然后模拟全球不同地区的真实存储。艾黎说:“早期的稳定性很大程度上是确定理想的配方来推进，这样你就有了许多不同的候选方案，并通过你开发的方法来实现。”“你要确定那些存储最稳定的产品，以及那些最适合患者使用的产品。确保执行药物降解研究(确定关键的降解机制)和使用这些数据确定合适的候选配方(可以通过稳定性研究有效监测)之间的联系是绝对关键的。”

长期稳定

在压力测试之后，开发并验证合适的长期测试方法，然后至少设置三批材料，以随时间监测其物理、化学和生物特性。这些批次需要使用相同的合成路线和反映预期工业生产工艺的方法来制造。

稳定性测试遵循国际人用药品技术要求协调理事会(ICH)制定的指导方针。这些指南为全球各地的气候带推荐了不同的测试方案。例如，根据ICH协议，存储稳定性测试的温度范围可低至-80°C至40°C，相对湿度可达75%。

这项工作的一个重要方面是确保光照不会导致任何可能影响患者安全的变化。光稳定性需要在活性物质、最终药物配方和包装产品上进行测试。物质还需要在与最终包装相同或模拟最终包装的容器中进行监测——同样，即使是产品包装的细微变化也会极大地影响稳定性。

复杂的生物制剂

RSSL的生物制剂专家菲尔·库尔曼(Phil Kuhlman)表示，利用生物技术开发的新型大分子药物的兴起带来了新的科学挑战。他说:“生物药物更复杂，再加上批次与批次之间的差异更大，以及专门的储存条件，使得典型的小分子稳定性研究条件不适用于大分子药物。”

库尔曼解释说，评估一种生物的稳定性尤其具有挑战性，因为分子三维结构的细微变化可能导致药效的完全丧失，但分子质量等物理性质的变化很小或没有变化。通常情况下，生物制剂的稳定性也会缩短保质期。这意味着用于监测药物稳定性、储存温度甚至研究所需时间的工具已经进行了调整，以确保药物保持安全和有效。

但是标准的强制降解研究并不适用于生物制剂。库尔曼解释说:“许多测试小分子稳定性的标准条件会导致生物结构的快速和不可逆的损失，以及生物效力的不可避免的损失。”因此，测试需要根据具体情况进行调整。RSSL对这些更大、更复杂的分子使用特殊的分析技术，如电泳和特殊设计的色谱柱，或圆二色光谱。

生物仿制药作为大分子仿制药，也给稳定性测试带来了挑战。对于传统的泛型，证明结构是相同的很简单。但生物制剂通常由制造条件的细微差异引起的一组略有不同的分子组成。因此，可能有必要对多年来收集的许多不同批次进行测试，以建立起始分子的稳定性。Kuhlman说，对于生物仿制药，同时进行新版本和原始版本的强制降解研究是显示生物可比性的好方法。

而且，随着药物变得越来越复杂，确保产品适合使用所需的大量测试可能只会增加。看起来稳定的挑战还在继续。