来自瑞典和英国的科学家团队开发了一种合成筛选方法,该方法使用止流化学和机器学习,通过面向多样性的合成加速药物发现。1

反应堆

来源:©理查德·伯恩/利兹大学

一个止流反应器被集成到一个连续平台中,使团队能够探索可能与反应相关的变量

止流化学是传统间歇和连续流动工艺的一种替代方法。通过阻止系统内反应物质的流动,该平台允许在流动中的过热和高压条件下进行高速反应,条件易于变化。与其他方法相比,止流化学需要最少的试剂量和溶剂体积,不依赖于所使用的流速,并允许用户快速轻松地构建大型化学品库。“将止流反应器与机器人液体处理单元集成,可以方便地访问各种启动试剂库,同时减少实验期间的死区时间和废物产生,”解释道Milad Abolhasani他是美国北卡罗来纳州立大学流动化学专家,他没有参与这项研究。

酰胺键在活性药物成分中普遍存在,占药物化学实验室反应的16%左右。2尽管如此,反应的成功率是可变的,虽然并行批处理设置可以一次反应许多起始材料组合,但对于多样化的库来说,50-80%的成功率仍然是典型的。然而,利兹大学和阿斯利康的一个研究小组已经找到了现在显示将预测计算工具与停止流化学相结合可以将库合成的成功率提高到100%。

科学家们首先优化了两种羧酸、胺和偶联剂材料组合的温度和反应时间条件。为了简化分析,研究小组结合了各种温度和反应时间参数,并将它们按从温和到苛刻的9分制进行排名。

然后,他们将五种空间位阻酸和五种电子上不受欢迎的胺反应得到25种不同的酰胺产物。每个反应都使用反应参数量表上的9个点中的每一个点进行,在每种情况下使用四种偶联试剂中的一种,在192小时内生成900个单独反应的数据。

科学家们成功地合成了所有所需的产物,并确定了每个反应的最佳条件。与传统的连续流动方法相比,他们使用的起始材料少了90%。团队负责人理查德·伯恩说,他们的方法“比基于孔板的化学方法提供了更准确的数据,后者的传热能力要差得多,而且在每个单独的反应完成后,样品没有被直接分析,因此有降解的可能性。”

该团队估计,通过传统方法在所有反应物组合中使用一组未经优化的温度和反应时间条件,成功率将低至16%。因此,停止流动的方法使他们能够进入其他具有挑战性的化学空间。Abolhasani说:“为了加快药物发现的时间,(研究人员)需要有机会获得更高数据可重复性的更大一部分实验空间。这项工作是在药物发现的早期阶段解锁这些未开发空间的巨大努力。”

研究人员利用他们的优化数据在一个预测工具中制作了一个30种产品的酰胺库。他们发现,基于这些结果的机器学习模型可以预测这组新反应的最佳条件,准确率为92%。因此,他们希望类似的工作将增强药物发现中以多样性为导向的合成过程的可预测性。伯恩说:“在大约10年的时间里,我希望我们能够在只需要最少的新实验训练数据集的情况下,准确预测特定底物的反应条件。”