未来,通过破解产生未知天然产物的细菌的“沉默”遗传密码,可能会发现新的抗生素。该技术使用计算机来预测疑似抗生素天然产物的化学结构,然后进行合成,为新药提供了急需的途径,以解决目前全球抗生素耐药性的公共卫生危机。

据估计,每年有120万人死于耐药感染。到2050年,耐药性将导致3亿人死亡,全球经济损失100万亿美元(800亿英镑)。因此,迫切需要发现绕过现有耐药机制以新的方式对抗病原体的药物。

目前临床使用的许多抗生素都起源于细菌。人们认为,细菌进化出生产抗生素的能力,是与其他细菌争夺有限资源的军备竞赛的一部分。因此,它们的基因提供了一种潜在的丰富的强效抗生素化合物,每一种都由两个或两个以上基因的独特簇编码。

细菌基因组测序已经确定了许多编码天然产物的生物合成基因簇,其中许多被认为是抗生素。但是,确切地知道这些基因能产生什么一直是一个挑战,因为实验室培养的细菌经常不能被强迫产生它们在基因上能够产生的所有化合物,导致许多基因簇序列保持“沉默”。

为了打破这种沉默,找到新的抗生素,肖恩·布雷迪美国洛克菲勒大学(The rockefeller University)的实验室现在设计了一种“无生物”技术,可以挖掘测序的细菌基因组文库,以识别和制造有前景的化合物,称为合成生物信息学天然产物(synn - bnps)。

布雷迪解释说:“生物信息学算法不是用自然的生物过程来解码遗传指令,而是用来预测细菌产生的化学结构,然后用化学合成来构建这些潜在的抗生素。”

研究小组首先搜索了1万个细菌基因组,寻找一种编码脂肽酶的基因,这种酶通常出现在产生已知脂肽抗生素的基因簇中。研究人员发现了3426个与该基因相关的基因簇,然后建立了一个进化树来识别任何与已知脂肽无关的基因簇。这使得他们专注于在基因组中一个独特的脂肽基因簇Paenibacillus mucilaginosus

然后,生物信息学算法预测了由基因簇产生的8种潜在化合物,研究小组对它们进行了化学合成。当他们测试它们的抗菌活性时,研究人员发现其中一种被他们称为cilagicin的新结构能够杀死多重耐药的革兰氏阳性细菌。

修改后的分子

Cilagicin英国石油公司

来源:©科学/美国科学促进会

香菜素BP的结构

进一步的实验揭示了缺乏可检测到的耐药性,这可能是由于纤草素有两个不同的分子目标,通过破坏细胞壁结构来杀死细菌,从而使耐药性更难进化。然而,当cilagicin在受感染的小鼠身上进行测试时,很明显,这种药物在血清存在时失去了抗菌作用,可能是因为它不能有效地与血清蛋白结合。研究小组通过用联苯修饰纤草素的脂质成分来生产类似物——纤草素BP,解决了这个问题。

“基因组学和化学的进步使科学家们能够比以往任何时候都更深入地挖掘这些强大的抗生素武器,就像布雷迪团队对香菜素所做的那样,”他说伊恩Seiple他在加州大学旧金山分校研究抗生素的化学合成。“由此产生的经过修饰的纤毛虫素BP是一种新型抗生素的一个有希望的起点。”一般来说,像这样的多学科方法在发现下一代抗生素候选药物方面发挥着重要作用,”Seiple补充道。

“这是一种有趣的方法,它成功地发现了对抗革兰氏阳性细菌的新抗生素,”评论道劳拉Piddock他是美国科学院的科学主任全球抗生素研究与开发伙伴关系.“我希望作者现在能将其应用于发现对抗革兰氏阴性细菌的新抗生素,世界卫生组织认为革兰氏阴性细菌是新疗法的关键优先事项。”

早期的作品布雷迪的团队使用syn-BNP方法克服了革兰氏阴性细菌对抗生素粘菌素的耐药性,粘菌素是一种最后的抗生素,另一种脂肽抗生素。这项技术揭示了一种改进的、天然存在的粘菌素类似物,即macolacin,研究人员进一步优化了它。布雷迪的实验室也不局限于抗生素的发现最近报道发现了一种有效的抗癌化合物

布雷迪说,这只是冰山一角。“测序的沉默生物合成基因簇的数量已经远远超过了有特征的天然产物的数量。”我们希望synn - bnp方法可以用来发现越来越多样化的新生物活性分子,这些分子是受到这种巨大而快速增长的无声生物合成基因簇的启发。”