研究人员开发了一种新的反应,将手性分子转化为相反的立体异构体。它作用于尚未激活的立体中枢,直到现在还很难定位。这种方法可以让研究人员获得新的分子构型,并可能改变化学家计划完全合成的方式。

当化学家开始构建复杂的手性分子时,他们倾向于使用围绕构建手性中心设计的反应序列。这通常是在综合项目中构建复杂性的最具挑战性的方面艾莉森Wendlandt来自美国麻省理工学院。

现在,Wendlandt的团队已经找到了一种方法,以一种战略上不同的方式构建复杂的药物类分子的非对映体。她解释说:“我们的工具本质上允许我们尝试在后期调整三维结构。”“因此,如果你有一个非对映体,你现在可以获得一个完全不同的非对映体,而不必重新合成你想要的正确立体形状的分子。”温德兰特说,这意味着在计划合成时,化学家现在可以将成键或复杂生成步骤与获得三维控制所需的步骤分离开来。

该技术依赖于一种聚阴离子钨光催化剂和二硫助催化剂,它们可以促进外聚异构化反应,就像那些反转手性中心构型的反应一样。Wendlandt的团队先前改变了糖的立体化学,现在已经证明它适用于更广泛的含有未活化的叔碳立体中心的分子。

一种在甾体型分子环结处显示立体化学反转的反应方案

来源:©科学/美国科学促进会

反转这种异胆酸类固醇在AB环结的构型,使用Wendlandt方法只需要两步合成就可以完成,而不需要七步

温德兰特说:“我认为这一技术真正的亮点在于药物化学应用。”“很难预测某个立体中心对小分子与酶或蛋白质的相互作用有什么影响,所以,坦率地说,我们只需要制造一个手性分子的所有非对映体,看看会发生什么。”

使用这种立体编辑逻辑,药物发现化学家可以简单地合成最容易制造的非对映体,然后使用温兰德的光催化剂快速获得相反的异构体。即使你能获得10%或20%的靶标产量,也足以验证:这是一种更好的候选药物吗?还是一种更糟糕的药物?这可以为你节省大量时间,”温德兰特说。

美国威斯康星大学麦迪逊分校,光催化专家Tehshik Yoon将研究结果描述为“非凡的”。他指出,虽然有很多方法可以使靠近极性官能团的立体中心异构化,但“改变复杂分子中未功能化碳的立体化学的能力是非凡的”。

“我认为它会在很多方面影响合成化学,但最令我兴奋的是,它将产生成熟立体化学关系的方法,(例如)Diels-Alder反应,转向立体化学结果,否则很难产生立体化学结果,”Yoon补充道。“这种方法使用了常见的、被广泛接受的试剂,这让这项创新更加令人印象深刻,可能也更容易被该领域的其他人采用。”