日本东京大学的科学家开发了一种基于肽的系统,可以作为可编程模板,用于制造抑制蛋白质-蛋白质相互作用(PPIs)的分子。1通过克服开发PPI调节剂的一些挑战,该系统可以使研究人员更容易研究这些未开发的药物靶点。

PPIs是一系列生理过程的关键,并在一系列疾病中失调。因此,一些疾病可以并且已经被抑制PPIs的分子治疗。然而,这一领域的一个特殊挑战是制造能够靶向细胞内PPIs的抑制剂,即所谓的细胞内PPIs。这是因为抑制剂需要成功地穿过细胞周围的脂肪膜,然后当它到达那里时与目标结合。

“类肽[n -取代甘氨酸的低聚物]在靶向细胞内PPIs方面引起了人们的关注,因为它们具有大的相互作用表面,适合靶向PPIs的宽相互作用表面积和高膜渗透性,”解释道Shinsuke Sando,他和森本跳沛共同领导东京队.“然而,仍然只有少数已知的肽可以抑制细胞内PPIs。“一个可能的原因是类肽非常灵活,所以只与它们的目标结合得很弱,限制了它们作为抑制剂的能力。”过去,为了解决这个问题,研究人员在类肽链上附加了大而笨重的基团,以构象约束它。

虽然大体积的组提供了稳定性,但只有某些组是合适的。因此,Sando和Morimoto想要设计一种更好的策略来降低这些结构的灵活性。在之前的研究中,2他们发现,他们可以使用更小更简单的甲基来引入排斥力并限制其构象,从而制造出低聚n -取代丙氨酸(oligo-NSA),而不是将大而笨重的基团连接到肽样骨架中的氮上。这是一个很有前途的系统,但他们设计的PPI抑制剂在细胞内不能作为PPI抑制剂工作。

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来源:©Shinsuke Sando/东京大学

低聚nsa的刚性结构能够独立优化n -取代基,以提高结合亲和力和膜渗透性,同时保留延伸的骨架结构

现在,该团队已经证明,oligo-NSA可以作为模板,并为特定目的量身定制。沿着分子的一个面,用户添加残基以提高其膜的渗透性。沿着相反的面,用户添加残基来提高分子对目标蛋白质的亲和力。寡聚nsas的模块化性质意味着可以独立优化结合亲和力和膜渗透性,同时保持分子的骨架形状。

“这是折叠寡聚物领域的一个非常重要的进展,”肽模拟学专家说肯特·科什鲍姆来自美国纽约大学。“它填补了预先组织这些分子的能力的空白,并允许预测它们的构象和蛋白质表面的互补性。”

该团队利用他们的系统制造了一种分子,成功地选择性地抑制了蛋白质MDM2和p53之间的细胞内相互作用,这是癌症治疗的靶点。

“除了oligo-NSA之外,还有类似的可重新编程模板分子。大环类肽和低聚哌嗪就是这样的模板分子,”森本说。“本研究中展示的模块化重编程方法可以应用于这些其他模板结构,以促进细胞内PPI抑制剂的生成。”