新冠病毒Sars-CoV-2变异成更危险形式的能力,使英国于6月21日取消剩余大流行限制的计划泡影。6月14日,英国首相鲍里斯·约翰逊宣布,由于感染人数迅速上升,入院人数可能也会上升,全面开放将推迟一个月。尽管英国近一半的人口已经完全接种了疫苗,还有许多人只接种了一剂疫苗。目前在英国占主导地位的新变种,被称为delta变种——以前是B.1.617.2或印度变种——占新感染病例的90%以上,不仅比以前的主要形式(B.1.1.7或肯特变种,现在被称为alpha)传播效率高出60%左右,而且更善于逃避疫苗。两针阿斯利康疫苗只能提供60%的保护,相比之下,对阿尔法变异的保护是74%,一剂疫苗只能提供33%左右的保护。

逃避疫苗的变异将是复制最好的

Greg Towers,伦敦大学学院

与此同时,其他变种,如beta - B.1.351或南非变种,以及gamma - P.1或巴西变种,在世界大部分地区猖獗。其他病毒的出现似乎是不可避免的——可怕的是,这种病毒可能会几乎完全逃避由以前的自然感染或疫苗产生的免疫反应。因此,我们迫切需要了解使这些变异更容易传播、可能更容易导致严重疾病、对疫苗更有抵抗力的分子机制。

突变让病毒学家猜测

显示B.1.1.7冠状病毒变种的图像

来源:©科学图片库

B.1.1.7冠状病毒变种也被称为肯特变种,最近重新命名为alpha。新型病毒变种的出现让科学家们担心,它们可能会逃避疫苗或自然免疫力,而不会感染这种疾病

增加传播速度的病毒突变总是可能的。在2020年春季和夏季的第一波大流行期间,几乎没有出现问题突变的迹象,因为缺乏任何人群免疫力意味着没有强大的选择压力来产生它们。但是现在,病毒学家说格雷格•塔在伦敦大学学院的一项研究中,自然免疫和疫苗诱导的免疫为病毒传播增加的进化创造了驱动力。在某些方面,广泛感染与相当高的人群免疫力共存会造成最严重的危险,因为它在大量传播的病毒中产生了强大的选择压力。

鉴于Sars-CoV-2的突变率低于流感病毒,尽管一些病毒学家对问题变异出现的速度表示惊讶,但系统生物学家表示妮娃Krogan美国加州大学旧金山分校的教授解释说,问题在于冠状病毒的传染性比流感强得多,因此产生了更多的变异机会。

现在我们意识到我们必须开始研究刺突蛋白之外的突变

Nevan Krogan,加州大学旧金山分校

在我们获得更多数据之前,这一切对毒性意味着什么是一个悬而未决的问题。当然,托尔斯说,病毒在进化过程中传播得更快,但危害更小,这种普遍说法并没有真正的依据。事实上,他说,有一些证据表明阿尔法变异确实会导致更严重的疾病,或持续更长的症状。

成功的突变是独立产生的——也就是说,通过趋同进化到相同的“好”策略——还是因为变体共享一个谱系?塔尔斯说,这很难判断,因为突变相对较少,因此很难构建可靠的系统发育树。例如,在刺突蛋白中出现了E484K突变,该突变从病毒的脂质外壳突出,通过与称为ACE2的细胞表面受体蛋白结合而附着在人类细胞膜上,已被鉴定为α、β和γ形式,每种形式首次出现在不同的大陆。托尔斯说,这看起来像是趋同,但“你不能排除当时有人在巴西和英国之间的飞机上”。E484K表示一个带负电荷的谷氨酸取代了穗的氨基酸序列中484位的阳性赖氨酸残基。

揭示变异毒力的秘密

塔尔斯说,以前关于突变的工作主要集中在刺突蛋白上。增强其与ACE2结合亲和力的突变可能会增加传播和感染的几率——事实上,尖峰突变涉及所有四个主要的令人担忧的变异。在英国目前占主导地位的delta变异中,一种被命名为L452R的尖刺突变可能会让病毒更有效地进入细胞。1

但托尔斯和他的同事与克罗根的实验室合作,刚刚发布了一份预印本2alpha变体显示,其传染性增加的关键——比早期形式增加了50%——似乎在其他地方。研究人员用这种病毒感染了人类细胞培养物,Krogan的团队用质谱法确定了存在的蛋白质。研究人员发现了大量的Orf9b病毒蛋白。

克罗根说,他的团队认为这是一个“老朋友”。“去年年底,他们发现它是一种由Sars-CoV-2编码的蛋白质,它与一种名为Tom70的蛋白质相互作用并干扰,Tom70在我们细胞的先天免疫系统中起着至关重要的作用。3.-由外来粒子立即触发的通用免疫反应。Tom70参与在蛋白质达到活性形式之前将蛋白质运输到细胞的线粒体,并与线粒体膜中的一种蛋白质相互作用,从而启动抗病毒反应。因此,如果Tom70被Orf9b阻碍,我们的免疫防御就会受损,病毒就能更好地在受感染的细胞中复制。

显示低温电子显微镜结构的图像

来源:©科学/美国科学促进会

ORF9b - Tom70配合物的Cryo-EM结构显示ORF9b采用螺旋折叠,并结合在Tom70的底物识别位点。B和C显示了ORF9b及其与Tom70相互作用的放大视图,Tom70是一种在人类先天免疫反应中很重要的蛋白质

克罗根说,虽然这种情况发生在所有形式的冠状病毒身上,但在阿尔法变种中,Orf9b的表达被调高,“就像服用了类固醇一样”。研究人员还发现,另外两种已知能拮抗宿主免疫的蛋白质Orf6和N的水平也有所上升。

Sars-CoV-2篡改我们的免疫力并不奇怪。塔斯说,所有的病毒都必须找到某种方法来对付宿主的免疫系统。像艾滋病毒这样的小病毒往往是偷偷摸摸的,试图不被注意到足够长的时间来复制,而像疱疹病毒这样的大病毒则会积极干扰免疫反应。

但这种干扰可能是阿尔法变异成功的关键。克罗根说:“现在我们意识到,我们必须开始研究刺突蛋白以外的突变。”“我们真的需要了解病毒是如何变异来克服我们的防御机制的。“这似乎不需要对病毒蛋白序列本身进行任何改变,而只是让更多的病毒蛋白序列来做“脏活累活”——显然是通过对表达率的调节进行一些改变。”与细胞本身一样,病毒的基因组包括核酸序列,这些核酸序列不编码蛋白质,而是参与基因调控。这些复杂的调控序列通常知之甚少,塔斯说。

疫苗能打败新的Sars-CoV-2变种吗?

最新的威胁——delta变种——也会使用这种策略吗?当然,最新的证据证实,在躲避由原始病毒形式的自然感染和疫苗引起的抗体方面,它甚至比alpha变体更好。即使接种了两次疫苗的人也可能被感染并传播病毒,尽管他们不太可能出现严重的Covid-19症状。

塔斯、克罗根和同事们也在研究三角洲变异,但还没有完成他们的分析。delta变体在8个蛋白质中有18个突变,其中7个在刺突蛋白中。但研究人员认为在α基因中加速Orf9b基因的突变并没有出现在δ基因中。所以它可能达到了抑制免疫反应的相同目标,但方式不同。克罗根说:“在这些变体上还有很多工作要做。”

这对疫苗耐药性意味着什么?目前使用的所有疫苗都是通过产生抗体来对抗最初的第一波病毒的刺突蛋白,从而使我们的免疫系统抵御病毒感染。塔斯说,改进后的疫苗可能会包括几个新变种的spike序列,以及其他病毒蛋白质:一种鸡尾酒,针对预计在下一波病毒中最突出的变种,就像目前对流感疫苗所做的那样。

但这还不够,如果病毒实际上抑制了抗体触发免疫反应的能力。克罗根说:“我们需要很多策略来对抗它。”“这不仅仅是我们接种疫苗就完事了。他说,为了对抗阿尔法变异的策略,我们需要让免疫系统本身更安全——也就是说,不是对病毒而是对宿主进行干预。因此,他认为未来的疫苗,面对这样的逃避机制,可能必须是病毒抗原和针对宿主的药物的混合物,以增强或保护我们的免疫力。他说:“如果我们能针对病毒需要的一种蛋白质,你就不必担心耐药性了。”攻击我们自己的蛋白质可能会引起毒性问题,但短时间内使用低浓度的此类药物可能是治疗这种严重疾病的保证。

塔斯说,无论如何,理解为什么会发生增强传播是至关重要的——因为“逃避疫苗的变体将是复制最好的变体”。

他说,“我们目前正在追踪病毒”——研究它已经做了什么,而不是它将要做什么。但我们对它所做的了解越多,我们就越有可能了解接下来会发生什么。

本文于2021年6月24日更新了关于delta变体的最新研究