多管齐下的Covid-19治疗方法研究

许多Covid-19患者的绝望处境，以及当前大流行的规模，引发了人们对旨在拯救生命和减轻痛苦的新实验性疗法的兴趣。尽管关于重新利用现有药物的早期想法被证明大多无效(类固醇地塞米松除外)，但更有针对性的方法可能产生强大的新药。其中一些治疗方法已经在其他适应症的临床试验中。

治疗Covid-19患者有两种主要策略:要么在症状出现后立即停止病毒复制，要么在疾病后期抑制失控的炎症反应。他说:“当人们被送到医院时，引起所有麻烦的与其说是病毒，不如说是对病毒的炎症反应。彭妮病房他是英国伦敦国王学院的医学药剂师。

免疫系统激活

一种很有前途的方法，由Pulmotect在美国休斯顿，它结合了两种合成分子:一种叫做脂肽Pam和一种叫做ODN的寡核苷酸．这些会刺激前线免疫细胞中的不同toll样受体，从而激活肺内膜细胞，使其对微生物攻击处于高度警戒状态。这些细胞的反应是产生抗菌肽和活性氧。

该公司首席执行官科林·布鲁姆(Colin Broom)解释说:“当你吸入这种药物时，上皮细胞立即行动起来，杀死入侵的病原体。”“它们还会向适应性免疫系统发出信号，将巨噬细胞和中性粒细胞吸入肺部。”

吸入溶液正在进行两个二期临床试验。一种是接触过Sars-CoV-2但尚未感染的患者，另一种是感染患者，观察症状是否减轻。今年早些时候，该公司收到资金来自美国国防部的这些试验研究从去年6月开始，预计今年8月结束。

Broom说:“我们可以保护动物免受多种感染，如炭疽热、Sars-CoV-1和中东呼吸综合征病毒，如果在将(病原体)送入肺部之前进行预处理。”“我们相信，通过吸入(这种药物)，你可以防止病毒扩散到肺内膜。“这可能使它适合在症状首次出现时使用。”

沃德说:“该公司已经在各种炎症性肺部疾病和感染的动物模型中展示了相当多的概念证明。”他补充说，它可以更广泛地用于由病毒引起的肺炎，包括呼吸道合胞病毒(RSV)。Pulmotect的研究对象是因癌症治疗而容易发生肺部感染的癌症患者。

关闭感染的大门

奥地利Apeiron Biologics公司正在研究一种重组形式的血管紧张素转换酶2 (ACE2)。这是模仿人类ACE2, Sars-CoV-2病毒使用ACE2进入细胞。这种病毒与细胞表面的可溶性重组版本结合，而不是ACE2，这意味着病毒不能再感染细胞。该公司表示，它还能减少肺部的炎症反应，防止急性损伤。今年5月，它被选为美国国立卫生研究院(National Institutes of health)资助的一项约1600名住院患者的试验的一部分。这也是英国Recovery+试验的一部分。

重组蛋白(命名为APN01)先前在肺动脉高压和急性肺损伤患者的试验中被证明是安全的。该公司于2021年3月在奥地利、德国、俄罗斯和丹麦完成了对178名严重感染Covid-19患者的二期试验。这项研究规模不够大，不足以显示死亡率显著下降，但该药物降低了患者的病毒载量和不使用机械通气的天数。

沃德说:“理想情况下，这种药物在早期就被用作病毒的延缓机制，但不幸的是，它是静脉注射的。”“这使得在社区中对人们进行管理成为一项实际挑战，尤其是在流行病期间。”她补充说:“人们将不得不前往输液中心。”

然而，Apeiron现在的目标是在健康成年人身上测试一种可吸入的药物。这将使其更容易用于高危患者、无症状者和轻度感染患者。审判预计将于9月开始。

“我们的逻辑是尽早使用这项技术，原因有二。Apeiron的首席执行长彼得•卢埃林-戴维斯(Peter Llewellyn-Davis)说，第一，它可以阻止疾病在体内传播。“第二，将这种方法作为一种预防措施，将打开一个更大的市场。他还指出，这种机械方法意味着病毒的新变种同样容易受到影响，因为Sars-CoV-2和相关的冠状病毒都附着在ACE2上。

取代耗尽的防御

BioAegis疗法美国新泽西州的一所医院也在使用一种重组人类蛋白质来对抗病毒。盖尔索林在健康人的血浆中含量丰富，但当身体遭受严重创伤或感染时，盖尔索林就会耗尽。

BioAegis的首席医疗长、内科医生马克•迪努比莱(Mark DiNubile)说:“凝胶灵浓度越低，患者病情就越有可能恶化，并在各个器官出现并发症。”他说，给受感染的动物注射这种蛋白质可以增加它们的存活率，减少组织损伤。

Gelsolin是一种免疫调节剂，对免疫系统有多种影响。在一般循环中，它可以与促炎蛋白结合，降低全身炎症，这是Covid-19重症患者的一个主要问题。

沃德说:“症状的最初发作与病毒复制有关。”但如果患者的病情后来恶化，那就是多系统炎症的问题了。“这通常在首次出现症状后的5到7天内表现出来，人们很快就会生病。”她指出，凝胶蛋白在健康人体内是一种相当丰富的蛋白质，通常情况下，如果你受到攻击，你会试图产生更多的凝胶蛋白。她希望BioAegis的重组蛋白能够迅速应用于住院患者，并改善他们的预后。

该公司刚刚在西班牙和罗马尼亚完成了一项针对严重Covid-19肺炎住院患者的二期试验，分析工作将很快开始。希望今年晚些时候美国将开始对重症Covid-19患者进行更大规模的试验。

直接撞击基因组

对住院患者来说，调节免疫系统是一种有用的策略，但澳大利亚的研究人员正在研究一种方法，可以破坏我们细胞内的病毒，从而预防严重的Covid-19。这依赖于小干扰RNA (siRNA)通过脂质纳米颗粒传递到细胞中。

研究人员开发了siRNA，以靶向Sars-CoV-2 RNA的高度保守区域，因此病毒不太可能通过突变逃脱。“这是我所知道的唯一一种针对病毒实际基因组并完全抑制它的疗法，”他说凯文·莫里斯他是澳大利亚昆士兰格里菲斯大学的分子生物学家，领导了这项研究。

莫里斯说，包装在脂质纳米颗粒中的siRNA将通过静脉注射，进入肺部，并在大约24小时内从体内排出。他补充说，十年来，药物监管机构和资助者一直不愿批准脂质纳米颗粒作为给药系统，但自从Moderna和Pfizer-BioNTech在其Covid-19疫苗中使用了这一系统以来，这一切都改变了。

纳米颗粒包裹着双链RNA。一进入细胞，一种酶(Argonaut II)就会解开这两条链，并在寻找和破坏互补序列时带走其中一条。一旦它找到与这段21到23个RNA核苷酸的短串(在这种情况下，是病毒基因组)相匹配的，酶就会将其切碎。这种治疗方法适用于所有β冠状病毒，包括最初的Sars和Mers病毒。

“这种RNA对这种病毒非常特异性。它没有针对人体的任何东西，”莫里斯说。最近的一项研究在这项研究中，在脂质纳米颗粒中注射siRNA显示出病毒在小鼠肺部的强烈抑制作用，这“赋予了小鼠强大的生存优势”。莫里斯希望，针对Sars-CoV-2的RNA干扰可以在2023年之前进入2/3期临床试验。

第一种疗法基于RNA干扰于2018年获得批准当时，Alnylam的Onpattro获得了治疗光来治疗一种罕见的进行性疾病，这种疾病涉及蛋白质的异常沉积。从那以后，这家公司又有了两家RNAi药物批准。然而，目前市场上还没有针对传染病的RNAi药物。沃德说:“这将是一种非常有趣的疗法。”“因为我们可以很容易地用所有的疫苗制造RNA。但我们又回到了同样的问题。它是通过静脉注射的。”

理想情况下，在患者检测呈阳性或出现症状后，应立即给予针对病毒的药物，但社区内的患者不太可能需要反复静脉注射治疗。沃德说:“所有的研究都表明，病毒复制的高峰发生在症状首次出现的三天内，因此我们需要在社区早期使用抗病毒药物进行治疗。”“当人们住院时，他们的疾病已经由炎症反应引起，而病毒已经被人体自身的免疫系统控制住了。”

有针对性的抗病毒药物

辉瑞开始试验一种专门针对Sars-CoV-2的蛋白酶抑制剂。这与细胞内至关重要的病毒蛋白酶结合，并阻止它将长蛋白质链修剪成病毒复制所需的成分。蛋白酶抑制剂此前已被开发用于艾滋病毒和丙型肝炎。

另一种新型抗病毒药物，在高级临床试验是默克公司的molnupiravir。这是一种核糖核苷类似物，可以阻碍包括Sars-CoV-2在内的多种RNA病毒的复制。一项针对Covid-19门诊患者的大型3期研究正在进行中。6月，美国政府承诺购买如果获得监管机构批准或紧急使用授权，该药物价值约12亿美元(足以治疗170万人)。

沃德说，她正在等待这种抗病毒药片的结果，因为这是那些没有住院的人所需要的治疗形式。此外，尽管疫苗仍然对Delta变异有效，但仍然存在一个漏洞，只能通过新的治疗方法来填补。

沃德说:“可能会出现一些疫苗无法抑制的病毒变体，在这种情况下，你真的需要一种抗病毒治疗，在你研制新疫苗的同时，你可以立即给予这种治疗来保护人们。”她解释说:“迄今为止，大多数试验都集中在治疗严重的Covid-19和住院患者上。”“但我们迫切需要在社区中使用的干预措施来早期治疗感染，以及有效的抗病毒药物，可以用来防止与感染者接触的人被感染，从而防止社区传播，使我们能够更好地切断社区疫情。”