大多数药物都是通过破坏或停止某物而起作用,而不是让某物变得更快或更好

扳手在工作中

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在大多数情况下,药物的工作原理类似于把一个瞄准好的扳手扔进一台复杂机器的齿轮中

如果你看一下药典,我们已经批准和可用的药物清单,从早期的植物衍生化合物,如洋地黄和吗啡,到阿司匹林和抗生素,再到最新的治疗方法,你会看到针对各种疾病的药物。但绝大多数已知药物都有一个共同的特征,一开始可能并不明显:它们通常是通过导致其他药物失效来起作用的。

考虑一些最常见的药物机制,那些通过细胞受体蛋白和酶起作用的药物。绝大多数以受体为基础的药物都是拮抗剂,这些化合物阻断受体的信号传递,使其不能(部分或全部)对其天然配体作出反应。绝大多数的酶靶向药物是抑制剂,这些化合物通过某种方式阻断酶的活性位点来降低酶的活性。

真正的“直接酶激活剂”的故事屈指可数

但也有例外——例如,受体上的激动剂药物会使受体的反应更强烈或持续时间更长。有一整套的药物,以胰岛素为首,只是试图取代一些患者缺乏的关键生物分子。但大多数时候,在大多数情况下,药物起作用的原理类似于把瞄准好的扳手扔进复杂机器的齿轮中。我们正试图让这个系统的某些部分停止运转,而寻找新的药物化学靶标的很大一部分工作就是寻找那些停止运转可能有益的东西。

简单地说,干扰生物体的许多部分比直接使它们更好地工作要容易得多。例如,酶都有很长的进化历史,它们的活性都达到了非常好的程度。因此,通过与外部药物分子结合而使一种药物更具选择性或作用更快的机会实际上是非常小的。真正的“直接酶激活剂”的故事屈指可数。但是如果用一种难以清除的外来分子堵塞酶的活性部位呢?在那里你有更好的机会。

所以,艺术在于找到一些情况,通过使某些疾病机制的某些部分被破坏,可以有效地改变疾病机制。在特定疾病过程中做太多工作的靶标是一个明显的候选者,如果它们有“可药物”位点,你可以尝试直接关闭它们。但如果某些活动需要增加,该怎么办呢?如果你真的需要一种关键酶来发挥更大的作用,那么就在细胞中寻找一种自然抑制它的物质,并破坏产生这种抑制剂的过程。或者寻找导致酶活性降低或被分解并从细胞中清除的信号:例如,很可能存在有助于关闭或降低酶活性的磷酸化步骤。在这种情况下,添加特定磷酸基的激酶酶抑制剂可能正是你所需要的。这种间接的“弹跳”机制非常普遍。

如果你真的需要一种酶来发挥更大的作用,那就寻找一种能自然抑制它的物质,然后把它粘起来

目前最热门的药物研究领域之一将这一想法更进一步。有针对性的蛋白质降解劫持了细胞自身的蛋白质回收机制。用泛素侧链标记特定的蛋白质标志着它们在细胞的蛋白酶体中被破坏。为了让它起作用,你必须仔细研究疾病机制,看看从细胞中完全取出某个特定部分会对患者有益。与寻找同一蛋白质的小分子抑制剂相比,这种方法的一个有趣的复杂性在于,许多蛋白质的功能可能与它们的活性位点无关(例如,与其他蛋白质结合并依次改变它们的活性)。靶向降解去除了所有这些,因为它通过进入细胞废物处理粉碎机来去除整个蛋白质,而标准抑制剂可能会使蛋白质的一些其他活性仍然有效。有时这是一个可取的功能,但有时可能不是!

那么,这就是药物发现成功的关键秘密(嗯,在药物发现的早期阶段),我将免费传授给你们:寻找那些你可以抑制、干扰、减缓或完全破坏的东西。仔细选择!