老年痴呆症，淀粉样蛋白和废弃抗体

Biogen公司的Aduhelm (aducanumab)是一种抗淀粉样抗体治疗阿尔茨海默病的最新尝试，它的故事既具有启发性，又有些令人沮丧。也许部分原因是我的职业生涯是从研究阿尔茨海默病开始的。正如我常说的，如果你在30年前告诉我，2022年我们还在争论β -淀粉样蛋白是否是阿尔茨海默病的病因(或者至少是一个有价值的目标)，我会被吓坏的。但我们现在不确定是淀粉样蛋白导致了老年痴呆症还是老年痴呆症导致了淀粉样蛋白。

产生这些怀疑的原因是显而易见的。尽管淀粉样蛋白的沉积确实在阿尔茨海默病患者的脑组织中很明显(似乎被病态的神经元包围)，但通过几种不同的机制，每一次针对这些斑块的尝试都失败了。Biogen认为自己打破了常规，但Aduhelm的临床数据引发了一场可怕的灾难美国食品和药物管理局的内部斗争(FDA)。该药物试验的临床审查员对结果印象良好，而该机构自己的统计学家则对此表示严厉批评。他们的结论是两项试验的数据极不一致，没有理由接受其中一个是“正确”答案而不是另一个，唯一能做的就是完全重新进行一次试验。

我们仍然不确定是淀粉样蛋白导致了老年痴呆症还是老年痴呆症导致了淀粉样蛋白

但是,FDA还是批准了Aduhelm，然后麻烦才真正开始。几家大型保险公司同意FDA的统计审查，不愿为此支付费用。随后，负责监督美国政府医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)计划的机构证实，在一项新的临床试验中，这两家机构都不会为注册之外的治疗付费。这实际上终结了Aduhelm在市场上成功的机会。Biogen曾希望成为第一家拥有改变阿尔茨海默病治疗方法的公司，但却发现自己的梦想破灭了。今年4月，百健撤回了欧洲批准的申请。

在所有人看来，这是一个独特的结果。许多人(包括我自己)认为，这种药物一开始就应该在获得批准前再进行一次试验，他们对市场的反应表示欢迎。其他人警告说，Aduhelm使用的整个加速审批程序已经被这些决定破坏了，公司很可能会退出阿尔茨海默病的研究，而不是面对目前药物审批的不确定性。

如果你正在研究阿尔茨海默病的药物，你已经表现出了远远超出正常水平的风险承受力

我对此表示怀疑。阿尔茨海默病是“未满足的医疗需求”的绝对定义，而且这种需求一直在增长。Biogen当然没有因为率先将有效疗法推向市场而获得奖励，所以这个奖项仍然无人认领。阿尔茨海默病药物开发的不确定性与其说是监管方面的，不如说是科学方面的。我们仍然不确定是什么导致了这种疾病。目前还没有普遍接受的动物模型可以概括人类患者的情况——据我们所知，我们是唯一会患上老年痴呆症的动物物种。临床试验是漫长、缓慢和昂贵的，因为你需要很多人接受长期治疗，才有机会看到针对这种缓慢传播疾病的真正治疗效果。

这种组合对药物发现和开发工作非常没有吸引力，但这不是FDA或医疗保险的错。如果您正在认真研究一种阿尔茨海默病药物，那么您已经表现出了远远超出正常水平的风险承受力，甚至超出了制药行业的正常水平。事实上，80-90%的临床试验都失败了，但到目前为止，阿尔茨海默病的失败率可以说是100%。有一些药物被批准了，但它们只是减缓了症状的发展，对一些病人来说，只是一段时间。我甚至无法估计为了做得更好而付出的金钱和努力的数量，但这是徒劳的。

还有一些人相信淀粉样蛋白假说，但该领域的许多人(以及该领域以外的人)对β -淀粉样蛋白的耐心已经到了尽头。我也会把自己归入那一类。我不知道接下来会发生什么，但我认为是时候给我们不太了解的魔鬼们点赞了。我们认识的那个只会惹麻烦。