生物制剂的兴起

几十年来，药物研究都是关于小分子的。合成有机化学几乎完美地重叠——这就是你需要知道的，以制造或优化一种新的候选药物。少数例外是像胰岛素这样的蛋白质，这是一种天然存在的激素，可以分离和纯化，给那些自身缺乏胰岛素的患者。

分子生物学——控制基因和蛋白质的能力——改变了这一现状。它开始缓慢——1982年，第一种基因工程形式的胰岛素被批准，但这仍然是在人体内发现的同一种物质。然而，到了20世纪90年代中期，胰岛素蛋白的类似物开始上市，其实际的氨基酸序列被改变以改变其性质。在同一时代，第一批抗体被批准用于人类治疗。从理论上讲，这些蛋白质药物可以针对各种生物靶标进行“培养”，阻断已被证明难以或不可能用小分子影响的蛋白质的功能。

抗体现在在广泛使用的药物清单上占据着显著位置，而且它们的增长速度丝毫没有放缓。最近的抗体失效(如礼来公司的solanezumab(针对阿尔茨海默病)更多的是对未知领域的过度探索。

像抗体一样，RNA可以直接针对小分子药物很难触及的疾病靶点。

在第一个rna干扰疗法的背景下，它们的崛起值得思考奥尼兰姆的patisiran——它似乎已经成功地通过了试验，足以让监管机构做出最终决定。从寡核苷酸中制取药物比从蛋白质中制取药物要困难得多——寡核苷酸在血液中的稳定性要差得多，通常必须穿过细胞才能有效，而不是击中抗体擅长的循环蛋白质和细胞表面靶标。反义DNA在20世纪90年代初出现了繁荣，但从未达到当时的承诺。这意味着当RNA作为一种治疗选择出现时，人们持谨慎的怀疑态度。但是，尽管这需要一段时间，而且目前的候选药物仍然局限于体内最简单的药理学位置，但这项技术确实有效，应该继续改进。像抗体一样，RNA可以直接针对小分子药物很难触及的疾病靶点。

直接基因治疗的进展也是如此。美国食品和药物管理局(fda)似乎即将批准火花疗法Luxturna (voretigene neparvovec)是一种病毒传递的基因替代品，用于治疗一种罕见的失明。就像第一次反义和RNA尝试一样，它利用了眼睛的“特权室”:一个孤立的、比血液环境友好得多的环境。大量的工作也在试图改变Crispr基因编辑技术(或其某些变体)转化为人类疗法。首先要做的肯定是分离组织(如血液干细胞)，对其进行修饰，然后将其送回患者体内，但没有人希望它止步于此。

这些疗法正在扩大医学的范围，但不以牺牲药物化学为代价

药物化学家对这些发展分为几个学派。有些人对生物制品的兴起没有足够的考虑，而另一些人可能考虑得太多了，他们认为这对他们的生存——或者至少对他们的就业构成了威胁!但在很大程度上，这些疗法击中了小分子无法达到的目标——它们扩大了医学的范围，但不以牺牲药物化学为代价。也许真正的打击是心理上的。化学家们不得不接受这样一个事实:化学不再是唯一的方法。它是一种工具，一种达到目的的手段，而且一直有更多的工具出现。那么，我们要做的就是避免最后变成这样诺玛·德斯蒙德在日落大道，自言自语地说，我们仍然很大，是这个行业变小了。因为它没有——它比以往任何时候都大，但直系化学不可能保持它的绝对主导地位。

不过，还是要振作起来。这些蛋白质是有机化合物，它们最先进的修饰来自有机合成。同样地，使寡核苷酸足够稳定，可以使用的修饰确实需要非常困难的化学反应，随着Crispr的发展，可以肯定的是，同样的情况也会发生在Crispr上。如今，即使是小分子也不总是那么小了，因此它们正在向以前从未接触过的目标移动。不要在涨潮时诅咒它:跳进去冲浪吧!