排除了五人规则

如果你在2000年之后研究药物化学，你肯定听说过“五法则”。有时它被称为“辉瑞五法则”或“利平斯基五法则”，这是可以理解的，因为它的创始人克里斯·利平斯基曾在辉瑞工作。但这不是一条规则，而是多条规则——综合起来，许多人认为他们可以告诉你如何制造出在临床试验中更有可能成功的药物。

药物研发需要在这方面得到所有的帮助，所以这些想法受到关注也就不足为奇了。临床失败率高达90%。那么这些规则提供了一条出路吗?你的结构中作为氢键供体的不超过5个部分(作为氢键受体的不超过10个部分)，分子量不超过500,logP(衡量化合物在油性和水溶性之间的平衡)不超过5。就是这样。

这些简短易记的推荐信无疑对它们的受欢迎程度起到了很大作用。事实上，它们太短，太容易掌握，以至于上层管理人员抓住了它们，麻烦就在那里开始了。在一段时间内(至少在一些组织中)，如果你一直违反一条或多条规则，你可能会自找麻烦。用于注册新合成候选化合物进行测试的软件，如果检测到这种偏差，可能会向你发出警报，或者你可能会收到来自高层的个人信息，要求你更加注意化合物属性。言下之意是，任何优秀的药物化学家都不能不注意这一点。

我们很难忽视大量有价值的化合物，这些化合物永远不会被开发出来

那么这些规则是从哪里来的呢?利平斯基收集了一组已知的药物，并观察它们的共同之处。其中大部分化合物的性质都在建议规则的范围内，因此人们相信，如果新化合物也出现在相同的“性质空间”中，它们就会有更好的机会。人们认为，如果离这个区域太远，就会在溶解性、膜渗透性、代谢酶的稳定性等方面造成困难。这并不是一个不合理的建议，它符合许多化学家的经验。有些经理(甚至整个部门)把这个想法搞得太过火，这也不是利平斯基的错。但整件事确实失控了。事实上，有很多优秀的药物违反了一些规则，尤其是抗生素经常践踏这些规则。很难忽视大量有价值的化合物，如果按照教条主义的“五法则”方法，这些化合物根本就不会被开发出来。更重要的是，在新时代，似乎也没有更多的化合物真正通过临床应用。

真实的数据无可替代

现在，20多年后，人们明白，化合物的性质当然很重要。但也不可能与他们划清不可逾越的界限(随着时间的推移，这也是利平斯基自己试图指出的一点)。高分子量化合物或其他违反规则的化合物确实存在问题，但有用的化合物不能也不应该在没有得到公平的实验听证的情况下被丢弃。最后，数字说话——事实上，数字总是说话。有时看起来合理的化合物就是行不通，有时看起来奇怪的化合物反而是赢家。你应该记住百分比，但没有什么可以代替真实的数据。

事实证明，这是整个“五法则”时代的教训。我们不能向下滚动候选药物列表，根据一些简单的计算就选出好的药物，尽管这个想法对实验化学家和他们部门的负责人来说可能很有吸引力(而且有利可图)。不，我们必须做工作，花时间，做实验，所有这一切都意味着我们还得花钱。就像我们一直以来必须做的那样。我们又一次得到了不愉快的教训:没有捷径。