耐药性的阴影

有一些治疗药物，人们服用多年(例如心血管或糖尿病药物)，通常很少调整剂量。但其他的似乎“逐渐消失”，变得越来越不有效，或者完全停止工作。值得思考的是可能发生的各种方式，以及在大流行期间如何应用。

从最戏剧性的例子开始，对生理系统的强烈刺激可以引起永久性的变化。第一次尝试滥用毒品的人经常会注意到这一点——一些不幸的吸毒者追求这种感觉多年，却徒劳无功。这有点像古希腊哲学家赫拉克利特(Heraclitus)关于人不可能两次进入同一条河流的说法:吸毒者的神经系统一开始从未接触过这种改变神经递质的药物的强大冲击波，也没有重置按钮。那种状态永远不会再来;这种体验很可能会直接杀死或损坏一些神经元。

强烈的生理刺激可以引起永久性的变化。第一次尝试滥用某种药物的人经常注意到这一点

类似的(但不是永久性的)情况也存在，只不过对危险较小的受体使用较少的剂量。考虑咖啡因耐受性的现象。咖啡因主要通过与大脑腺苷受体结合来发挥作用，持续受到咖啡因刺激的动物体内腺苷受体的数量会减少。神经系统会进行调整，试图使这个网络的信号恢复平衡，值得注意的是，其他几种受体类型的水平也会发生变化，尽管没有那么显著。这就是为什么需要摄入越来越多的咖啡因来让人清醒(或者只是为了恢复平衡)，以及为什么突然缺乏咖啡因会导致头痛。不过，如果你长时间不服用它(几天到几周)，受体数量会逐渐向另一个方向调整。针对各种g蛋白偶联受体(GPCRs)的药物最广为人知的作用是这些作用，但那些针对其他目标的药物也可以表现出这种耐受性，通常是通过类似的蛋白质合成的长期变化。

如果通过单一作用模式的治疗最终不能产生耐药病毒，那将是非常令人惊讶的

除了这些稳态效应，你还有完全的抵抗机制。这是一种不同程度的麻烦，主要与快速生长的细胞受到的强大进化压力有关。这是你能找到的最明显的达尔文选择的例子。这就是为什么你会在传染病和癌症中看到耐药性的产生——病原体在人类免疫系统或一些抗菌药物的挑战下发生突变——突变的细胞在压力下逃避化疗的杀伤作用。易受影响的细胞被杀死，为受影响较小的细胞继续生长腾出空间。药物治疗和免疫系统的结合(通常!)足以消灭传染性病原体，但在癌症中，突变细胞的多样性是如此之大，以至于任何给定的化疗通常都是注定无效的，因为耐药细胞接管了。不幸的是，这导致了一个众所周知的现象，即特定的癌症治疗在一段时间内有效——几周，几个月，甚至几年——但最终却失败了。

解决这个问题的通常方法是同时用一种以上的药物机制打击目标细胞。这个想法是，同时突变出两种完全不同的途径的可能性要小得多。这就是为什么丙型肝炎的治愈性治疗方案和遏制艾滋病毒的治疗方案都是一种以上药物类型的鸡尾酒。这就是我们最终可能会对抗目前的冠状病毒。目前，我们有辉瑞公司的Paxlovid (nirmatrelvir，一种蛋白酶抑制剂，与利托那韦结合，以减缓药物的代谢破坏)和默克公司的Lagevrio (molnupiravir，一种聚合酶抑制剂，但不幸的是，显然不是很有效)。

Paxlovid具有更好的疗效，但如果通过单一作用模式进行治疗最终没有产生耐药病毒，那将是非常令人惊讶的。这些变体中的许多会在其他方面存在缺陷，但不能保证。如果你只有一种强效抗病毒药物可以使用，那么明智的做法是只给最需要的人使用，而不是告诉每个人随时都可以服用。

Paxlovid的供应限制将使这种情况在一段时间内不会发生，让我们希望我们自己的理智也能有所帮助。在我们找到其他有效的药物支持它之前，Paxlovid将与病毒赛跑。希望它能表现出良好的状态。