有了足够的理解和计算能力,这应该是可能的,但它会发生吗?

我在30年前开始从事药物研发工作,我工作的走廊上新增加了一个房间,上面写着CADD:计算机辅助药物研发。这里面有埃文斯和萨瑟兰现在看来,它们旁边应该有一本博物馆指南,解释它们曾经的用途,但当时我印象深刻。大厅对面的老一代药物化学家就不那么好了:他们在自己的门上挂了一个牌子,上面写着“脑辅助药物发现”(BADD),事情就这样发生了。

图为研究人员操作PS-300计算机图形系统

来源:©科学图片库

埃文斯和萨瑟兰制造的机器让化学家以新的方式观察分子,但并不能真正帮助确定哪些分子可以制成好的药物

当时CADD方面有很多乐观的看法,当你考虑到实现这些愿景所需的硬件和软件时,这种乐观现在看来是令人感动的错位。很难让一个人的回忆不沾染上后见之明,但我可以说是既热情又谨慎。前者是因为我一直是新技术的狂热爱好者,后者是因为我在研究生院使用早期分子力学软件时有过一些令人不安的经历(看着程序愉快地最小化奇怪或明显不正确的结构)。但我们希望很快就能计算出药物结构,或者至少为我们自己的想法排序以节省时间。这样CADD和BADD的世界观就会得到调和。

随着时间的推移,我们的计算机能力大大提高,但我们仍然无法按下按钮就能制造出神奇药物的结构。那些在当时看来还需要几年才能解决的问题,现在看来仍然需要几年才能解决。例如,氢键是评估生物分子行为的不可替代的关键货币,但它们仍然不容易精确建模。水分子是微小的氢键机器,同样对正确处理至关重要,而事实证明,要做好这一点非常困难。当一些配体将一个水分子从蛋白质的结合位点上取代时,这对自由能方程中的焓和熵项是有利还是有害?答案只能是“是或否,可能或不”,因为所有这些组合都是可行的,取决于具体情况。将一个水分子移动到或移出一个位置所涉及的能量足以使化合物从纳摩尔浓度的有效结合到完全不活跃,然后再返回。

我们也对分子动力学有了更深刻的理解——我们认识到,我们不仅仅是在孤立地建模一个静态场景,而是在观察一系列运动和轨迹的结果,因为所有这些能量都相互平衡。当然,这需要更多的理解(以及更多的计算资源)。但如果你担心这些静态图片的准确性,你会怎么看待一帧又一帧的它们在分子动力学模拟中经过?是兴奋了,还是比以前更警惕了?对动态过程的准确观察就像拥有魔力一样,但不准确的观察会让你有可能在一秒钟内被欺骗30次。

图为研究人员戴着3D眼镜站在分子模型前

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现在看来,对早期计算机辅助药物设计的大部分乐观情绪都是错误的

尽管如此,似乎没有任何内在的原因解释这种模拟不能工作,这一直是事实。我们希望计算化学为我们做的所有其他任务也是如此。实现它们需要更深入的理解,更好的模型,更准确的估计——足够多的这些,真的没有理由不能够计算出合理的小分子配体。只是在这些问题上“足够”的过程比上世纪80年代人群中的乐观主义者所希望的要慢得多。在这些问题上,一个人可以是长期的乐观主义者,也可以是短期的悲观主义者,愿意相信这些问题是可以解决的,但当有人声称现在已经解决了这些问题时,他会紧握自己的钱包。