欢迎回到这个出人意料地成为其元素冠状病毒化学集合的地方。我们已经研究了四种候选疗法中的两种世界卫生组织的Covid-19团结试验,我们现在看看剩下的两种化合物似乎是合适的。

团结由四个方面组成,但不是四个复合词:氯喹和羟氯喹一起做一只手臂,瑞德西韦另一组,其余两组涉及三种化合物:艾滋病毒组合洛匹那韦和利托那韦,然后是相同的组合,但添加了干扰素β -1a。

利托那韦有自己有趣的历史——我们下周会听到更多——所以这期播客将专注于洛匹那韦,稍后我们将继续讨论干扰素。

洛匹那韦的结构

洛匹那韦,按照化学元素标准,是一种相当新的药物。由雅培实验室(Abbott Laboratories)在20世纪90年代开发并获得专利,自2000年以来被批准用于治疗艾滋病病毒。这是一种小分子药物,通过阻断一种对HIV复制至关重要的酶的作用起作用:HIV-1蛋白酶。

如果你还记得布莱恩·克莱格关于酶语言的课淀粉酶播客几周前,你已经知道蛋白酶是一种分解蛋白质的酶。尽管这听起来具有破坏性,但就HIV-1蛋白酶而言,它对于裂解多蛋白和收集制造携带HIV遗传物质的传染性病毒粒子所需的构件至关重要。它在生物学上相当于从一块布料上剪出正确的形状,准备为病毒量身定做新衣服。

白色和灰色为二聚天门冬氨酸蛋白酶HIV-1的结构,黑色为肽底物,红色为活性位点天门冬氨酸侧链

HIV-1蛋白酶二聚体

来源:托马斯·沙菲/ CC BY

图中为与肽底物的配合物(黑色),活性位点侧链突出显示(红色)

洛匹那韦含有一种羟基乙烯支架,它模仿了多蛋白中HIV蛋白酶切割的位点。但是——如果我可以稍微扩展一下我自己的比喻的话——蛋白酶的“剪刀”根本无法穿过洛匹那韦的“物质”。由于所有蛋白酶都在试图切割不可切割的细胞,病毒就不能创造新的感染单位,艾滋病病毒的传播也就停止了。

尽管洛匹那韦对HIV蛋白酶具有高度特异性,但该药物本身是由肝脏产生的酶靶向的,尤其是肝蛋白酶细胞色素P4503A4 -所以它在体内不会持续太久。这不仅意味着它必须每天服用两次,而且还只能与另一种药物利托那韦(Ritonavir)一起服用。这阻止了洛匹那韦的代谢,使它保持在较高的浓度更长的时间。

洛匹那韦也可能对人乳头状瘤病毒有效或HPV,可导致子宫颈癌。内罗毕一家医院与曼彻斯特大学合作进行了一项小型试验,为患有高级、边缘性或低级疾病的妇女提供了治疗。90%以上的患者有阳性结果。许多国家现在提供预防性HPV疫苗,但由于它是世界上最常见的性传播感染,开发新的治疗方法总是可取的。洛匹那韦甚至可以作为子宫托自行服用,这在发展中国家是一个显著的好处。

一只绒猴伸出舌头

来源:©Shutterstock

Covid-19也是如此。就像团结试验中的其他药物一样我们有理由认为洛匹那韦和利托那韦可能针对Sars-CoV-2。以前的研究表明,它有效改善了感染相关Mers-CoV的绒猴的结局这种病毒会导致中东呼吸综合征。世界卫生组织确实表示,“尚未有证据表明它可以改善临床结果或预防感染”,但“实验室实验表明,这种组合可能对Covid-19有效”。情况仍然很模糊:来自中国临床试验的结果今年3月18日发表的报告显示,对住院的Covid-19患者没有任何好处,而在同一周却有好处莫斯科市卫生部门的报告建议洛匹那韦和利托那韦联合使用轻微的情况。随着全球试验的结果开始出来,应该会开始出现一幅图,显示哪些药物(如果有的话)可以阻止大流行。

下周,Alexander Whiteside将介绍这种组合处理的另一半,并讲述多态性和播种的警世故事。

亚历山大·怀特塞德

尚不清楚形式二的起源。但一旦形式二存在,它就带着自己的模板,到处都是一种新的、用处不大的利托那韦。二年级去了到处都是

本Valsler

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