美国制药巨头礼来公司最近宣布，去年11月研发阿尔茨海默病治疗方法的努力又一次失败。该公司的候选药物solanezumab是一种攻击淀粉样蛋白-β蛋白聚集物的抗体，在III期临床试验中崩溃并燃烧，未能显著减缓轻度痴呆症患者的认知衰退。
Solanezumab只是一系列痴呆症药物失败中的最新一例——今年早些时候，辉瑞和强生宣布他们将停止另一种基于免疫的疗法bapineuzumab的开发。据估计，在过去15年里400多项临床试验都以失败告终．
阿尔茨海默病的症状与淀粉样蛋白水平并没有很好的相关性
大卫·雷诺兹，英国老年痴呆症研究中心
和solanezumab一样，绝大多数候选药物的目标都是淀粉样蛋白-β——一种错误折叠的蛋白质，它形成斑块，是阿尔茨海默病患者大脑的特征。自从20世纪80年代的遗传学研究将淀粉样蛋白前体蛋白基因的突变与早发性阿尔茨海默病联系起来以来，淀粉样蛋白的积累一直是该疾病潜在原因的主导理论，也是大多数药物开发者关注的问题。但在毫无进展的情况下，研究界越来越多地呼吁药物开发商拓展业务。
“至少在过去的十年里，淀粉样蛋白理论占据了主导地位，几乎已经变得不可挑战……几乎有一个隐含的要求，即每个想法都需要以某种形式纳入淀粉样蛋白假说，”他说彼得•罗伯茨他是英国布里斯托尔大学的药理学家。在治疗方法发生根本性转变之前，我看不到这种(临床治疗缺乏成功的)情况会发生改变。
τ现在?
罗伯茨说，值得更多关注的一个潜在目标是tau蛋白，这是大脑中的另一种蛋白质，它在阿尔茨海默病患者身上变得异常并积累起来，形成被称为缠结的扭曲链，破坏神经细胞中的营养物质流动。
Tau蛋白多年来一直是阿尔茨海默病研究的主题，在某些方面看起来是一个更有希望的目标，解释说大卫·雷诺兹他是慈善机构英国老年痴呆症研究中心的首席科学官。他说:“阿尔茨海默病的症状与淀粉样蛋白水平并没有很好的相关性——我们可以让淀粉样蛋白含量很高的人没有认知障碍。”“另一方面，由过度磷酸化的tau蛋白引起的神经缠结确实与认知能力下降有更好的关联。”
但直到最近，大型制药公司在很大程度上忽视了这种蛋白质，而支持淀粉样蛋白靶向方法。一些公司最近开始了针对tau蛋白的候选药物的临床试验，尽管到目前为止，他们经历了与淀粉样蛋白类似的挫折:TauRX公司正在试验一种基于tau蛋白的疗法，最近宣布他们的药物在最后的障碍上失败了，因为在III期试验中没有显示出任何临床效果。
传染性组件?
对一些人来说，反思需要更加激进。几年来Ruth Itzhaki她和她在英国曼彻斯特大学的团队一直在探索阿尔茨海默病感染成分的可能性，β-淀粉样蛋白的积聚只是症状，而不是根本原因。
他们的工作揭示了阿尔茨海默氏症、单纯疱疹病毒1型(HSV1)和一种名为“阿兹海默氏症”的基因之间的可能联系APOE．伊扎基说:“我们发现，(人们)大脑中存在的病毒和这种遗传因素的结合，使人们有很大的患病风险。”他们继续表明，阿尔茨海默氏症患者大脑的主要特征——异常淀粉样蛋白和Tau蛋白的形成——可以通过病毒感染在细胞培养中复制，最近，这些蛋白质的数量可以通过抗病毒药物攻击HSV1来减少细胞培养。
在过去的五年里，我一直在努力为临床试验筹集资金
Ruth Itzhaki，曼彻斯特大学
该小组迫切希望取得进展，但遭到了其他人的反对，他们认为重点应该放在淀粉样蛋白或Tau上。伊扎基说:“过去五年里，我一直在努力为临床试验筹集资金，但每次都被拒绝。”他说，一些在该领域非常有影响力的人就是不喜欢病毒的说法。
其他研究小组也在跟进类似的线索，包括马德里的一个研究小组发现了阿尔茨海默氏症和真菌感染之间存在联系的证据，还有其他一些研究小组正在研究细菌的影响。伊扎基说，这些组织面临着很多和她一样的问题，要么被嘲笑，要么被完全忽视。但她希望，鉴于最近一系列抗淀粉样蛋白候选药物的失败，资助者和药物开发商可能会开始更认真地考虑这些想法。
预防或治疗
雷诺兹说，即使这些激进的想法被禁止，药物开发人员对这种疾病的看法仍然需要转变。
问题并不一定是假设本身的错误——可能只是试验中的药物服用不够早。淀粉样蛋白可能在患者开始出现症状之前已经在他们的大脑中积累了15或20年，这就是像solanezumab这样的治疗方法的问题所在。雷诺兹说:“已经证明，用抗淀粉样蛋白药物治疗中度阿尔茨海默病患者没有任何临床益处。”“我们需要做的是在被诊断为阿尔茨海默病之前，找到那些有非常、非常轻微认知缺陷的人，或者甚至是那些完全没有症状的人，但我们可以通过PET扫描看到他们的大脑中有淀粉样蛋白堆积。”
雷诺兹补充说，阿尔茨海默氏症可能需要预防性治疗，比如服用他汀类药物来降低胆固醇和避免心脏病。然而，他也强调，除了淀粉样蛋白之外，探索疾病的其他方面也很重要。例如，这意味着要观察大脑中蛋白质制造和废物处理周围的细胞通路，如果这些通路被破坏，就会加剧问题。
他说:“我们从癌症研究中发现，有相当多的基本细胞过程可以增强或减弱。”“(但)要找到合适的干预点，既能带来一些好处，又不会产生副作用，将是一项挑战。”他说，出于这个原因，这些领域的研究还需要一段时间才能成熟。
罗伯茨认为，越来越明显的是，不太可能有解决这种复杂疾病的灵丹妙药。他说，不幸的是，制药行业一直存在一种绵羊心态。“遵循一种理论，花大量的钱试图找到一种药物，然后，如果它不起作用或产生严重的副作用，就放弃这个项目。”我们需要的是对整个疾病采取更全面的方法，而不是试图将其整齐地划分在‘淀粉样蛋白假说’、‘Tau假说’或其他任何东西中。”
他对未来10-20年阿尔茨海默病的治疗会有突破并不乐观，但他补充说:“只要有意愿，人们足够开放，遵循证据，不排斥不符合教条的解释，就有成功的可能。”
《化学世界》前高级科学记者必威体育 红利账户
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