成功的模式

今天的许多科学家、计算机和程序运行是至关重要的现代研究实验室设备和试剂。化学家们也不例外,在过去的50年里电脑探测分子和蛋白质的结构,预测化学反应的结果和发现新药的目标。

有鉴于此,2013年诺贝尔化学奖被授予马丁Karplus哈佛大学的,迈克尔·莱维特斯坦福大学和15:25 Warshel南加州大学的,委员会所说,“采取实验网络”。

从1970年代开始,三个美国奖得主开发了分子模拟技术,几十年后仍然支持世界各地的科学家使用的仿真软件。Warshel,莱维特和Karplus完全彻底改变了,改变了我们对生物系统的看法,”说林恩Kamerlin理论化学家在瑞典乌普萨拉大学的,他是一位博士后研究员Warshel的集团。”时,人们就开始使用电脑,他们勇敢地追求的发现似乎更像是科幻小说。奠定基础的现代分子模拟是一个团队的努力,需要激情,持久性和野心。

酶在穿孔卡片

的电脑可以解决任何事情如果你知道如何把问题对他们来说,“Warshel告诉必威体育 红利账户。但是这常常是说起来容易做起来难,尤其是在1960年代末,当没有像今天的家用电脑的存在。房间大小的超级计算机在世界上最好的机构取得了微不足道的速度,现代智能手机的处理能力和内存。Warshel记得编程作为一种完全不同的体验。

你必须携带这个盒子的穿孔卡片无处不在,有一定风险,因为到时候他们会摔倒,弄得混乱,”他说。经常得到任何结果午夜你不得不回到电脑因为周转太慢了!”

令我们吃惊的是,我们可以做一些与整个蛋白质

迈克尔·莱维特

Warshel开始使用计算机在化学物理学习晚了Shneior Lifson以色列魏茨曼科学研究所的——职业选择他描述为“几乎意外”。Lifson的实验室正在探索新的方法来算出不同的分子结构,在研究所的帮助下傀儡的超级计算机(小于1 mb的内存)。早期的计算机模型以类似的方式处理的物理模型结构科学家用于制造电线和塑料。建造它们的计算是基于经典力学,基于牛顿运动定律的规则处理原子和它们之间的债券就像球通过弹簧连接。不同的计算可以被用来探索能源和应变的“弹簧”,并考虑静电作用和范德华力。

博士期间研究魏茨曼,Warshel会见了莱维特,他在那里作为一个夏天学生开始前在英国一个博士学位。已经学会如何编写计算机代码类、暑期学校,莱维特Warshel使程序模拟分子的基本性质。

“最初我们使用小分子-约50 - 70原子,”莱维特说必威体育 红利账户然后我意识到,一个程序可以处理更大的修改。令我们吃惊的是,我们可以做一些与整个蛋白质。最近的造型两种蛋白质的结构解决了——肌红蛋白和溶菌酶¹——对于更复杂的模拟奠定了基础。

婚姻的量子和经典

虽然这些分子力学的计算可以处理大型建筑物内,他们只能模型静息状态,使它不可能研究蛋白质的构象变化或动态行为。计算描述化学键的断裂,不仅需要考虑原子,但他们是由电子和原子核。这个传统上被物理学界的领域,曾使程序基于量子力学的。但计算花了大量的时间和处理能力,所以他们仅限于几个原子。处理整个蛋白质是不可想象的。

”当时,每一种模型有特定的限制,“解释道克里斯·克莱默计算化学家在美国明尼苏达大学。较大的分子力学的处理等简单功能分子是有用的分子结构和能量的旋转新的构象,但缺乏任何电子信息。量子力学,另一方面,是美妙的结合和电子光谱,但非常昂贵,它不能真正被应用到很多东西。真正的转折点,他补充道,把两个在一起。

1970年,Warshel成为哈佛大学博士后Karplus”组。Karplus花了多年开发项目基于量子力学,而Warshel经典计算的经验。他们一起创建了一个程序,可以计算电子的能量变化的p-bonds内简单的平面分子等1、6-diphenyl-1 3 5-hexatriene。程序使用量子力学模型p电子的影响,和经典力学s电子和原子核。²因此,他们首次证明可以结合量子和经典力学在单个模型。

Warshel继续发展这些混合的方法在整个1970年代,英国医学研究理事会的旅行分子生物学实验室在剑桥,在那里,他与莱维特重聚。研究所已经几个诺贝尔奖获得者。“那些年是惊人的,”记得莱维特。“我很幸运能够与这样的人在那里工作弗朗西斯·克里克和约翰Kendrew——这些英雄的科学”。

两人雄心勃勃,地方造型比以往更复杂的系统:一种酶反应。很明显,需要混合方法,所涉及的反应和打破债券,但反应网站是一个大的一部分蛋白质包含成千上万的原子。

1976年,他们发表了他们的溶菌酶的模拟酶裂开一个糖苷链。³他们的模型处理原子在酶的活性部位与量子力学,但处理系统的其余部分更有效地利用分子力学。这并不容易:“除了担心酶我们不得不担心溶剂,”莱维特说。”,当然我们必须得到所有这些不同的计算识别对方,一起工作得很好。”

解决方案是将能量耦合条件模型之间的交互系统的经典和量子部分,并让这些部件接口与周围的溶剂。遥远的地方甚至可以进一步简化实质上合并个别氨基酸残基的原子和治疗单单位。⁴这种方法——现在被称为量子力学、分子力学(QM / MM) -允许更大的和更复杂的化学系统是模拟计算机有更快、更便宜。

研究人员现在模型离子通道、病毒和抗体使用QM / MM。和它的应用程序并不局限于生物系统。“我的小组很感兴趣的一件事是从染料在纳米粒子能量转移,”克莱默说。这是有关太阳能的捕获。你需要激发分子,将电子注入到半导体相连。你必须有量子力学,但是纳米颗粒大,所以最好至少有一部分是由分子力学。在1970年代,每年大约有100计算化学论文被发表。今天,这个数字接近100000人。

将实验和理论结合在一起

今年的诺贝尔奖荣誉超过任何一个突破性的技术。获奖者的工作启动化学研究的一个重要文化转变,在理论研究一样被重视实验。

的结合实验数据和理论计算分析已经完全改变了很多结构生物学,”说克里斯•多布森剑桥大学的化学家在英国,第一次与Karplus哈佛大学在1970年代末在休假。但当时他们开始做它,它被认为是有点古怪,说得婉转些。”

如今,成千上万的人正在使用的计算方法基于我们在1970年代开始发展

马丁Karplus

蛋白质折叠和错误折叠多布森的团队正在探索使用实验和分子模型。的模拟可用于定义反应中间体,不能定义实验因为他们太短暂的,“他说,”,将实验数据直接纳入模拟限制可以有一些非常戏剧性的效果。”

Karplus也觉得有早期的反对。“当我们第一次开始做这一类型的工作,我的化学同事认为这是浪费时间,[和]我生物学的朋友说,即使我们能做到这一点,它不会有任何兴趣,“奖公告后,他在新闻发布会上说。现在,成千上万的人在使用计算方法基于我们在1970年代开始发展。我认为诺贝尔奖,在某种程度上,使这个领域。”

商业模式

计算模型的一个最重要的影响已经在制药行业,形成药物开发的一个重要组成部分。模型是用于药物发现的“优化”阶段,小变化时分子为了提高它的属性,如蛋白质的亲和我们目标,溶解度和安全,”达伦·格林说,计算化学主管葛兰素史克公司。使用模型预测这些变化的影响,缩短了整个过程,减少所花费的时间获得新药临床试验准备的候选人。

模型[也]用于“虚拟筛选”来识别有前途的化合物,“绿说,“他们协助我们的开发工作,例如,通过预测晶体药物形式的属性,最终将药丸。”

许多现代软件包仍然依赖于今年的获奖者建立的基本原则,根据阿德里安·史蒂文斯Accelrys公司发展为制药企业建模工具。一些工具,例如,基于CHARMM(哈佛大学高分子化学力学)——分子动力学模拟和分析程序,首先是由Karplus集团几十年前。CHARMM计算力场——数学函数用来描述原子和分子的能量在不同的参数,可以使用这些来模拟分子的结构和行为。

Accelrys, CHARMM支撑了我们的分子建模工具约30年,”史蒂文斯说。“它仍然为我们做模拟提供了框架。

化学的超模

进展如此之多的领域在过去的几十年里很难预测未来会是个什么样子。Karplus,莱维特和Warshel仍然监督研究项目机构。Warshel说,他现在是在我职业生涯中最有效率的时间。

虽然我很兴奋的诺贝尔奖,我也很兴奋现在我们做的所有的工作,”莱维特说,集团的计算方法适用于不同的生物学问题。”,我希望现在我可以继续帮助年轻科学家甚至比我之前。

他们之间,所有三个奖获得者已经训练成绩的学生和博士后现在填充在世界各地的实验室。Kamerlin Warshel是一位伟大的导师,她说,现在仍然是。“他是一个杰出的科学家,”她说,“但他也有一个邪恶的幽默感,而且还和他的研究生有时间看的电视。

展望未来,她说计算化学家不仅模型更大的系统,但能够这样做,使用更少的简化。这是她自己的组织工作。“现在我们有计算能力真正理解发生了什么,”她说。的越来越大,所以我们要去越来越深。

2001年,莱维特提出,有一天我们将能够模拟一个完整的器官使用其基因组序列。⁵但他仍是乐观12年后吗?”这句话很有可能来自千禧遗留一点兴奋!”他说。但是最终,这是电脑。所以你永远不会知道的。”