人的心……

。还自豪地拥有一个心跳的控制下工作的膜生成的蛋白质称为电压依赖性离子通道。安迪Extance到了问题的核心。

在调节心脏的电流,以及许多其他生物功能,电压依赖性离子通道对我们都至关重要,这一事实反映在最近的奖项诺贝尔化学奖的罗德里克麦金农对他的研究在这个领域。最近这些渠道都被怀疑是医学界研究基因突变负责增加心脏病的发病率,和制药行业检查各种药物显示不良心脏副作用都与钾离子通道在心脏。

心脏的工作很容易认为是理所当然的。除了这些场合节奏更快,比正常时,或者当出现问题时,似乎也感受到了它的存在。心跳不过是一个复杂的实体。周期性心肌的收缩是由电子作用,控制流入和流出的钠、钙和钾离子。这一行动迫使血液通过心脏和身体的其他部位,携带氧气和其他组织器官,并为补充缺氧血到肺部。

等现象而心跳的加速和减速在自主神经系统的控制下,心脏起搏器驾驶另有独立的。如果控制神经死了,心脏继续跳动。这主要是由于电子的方式激发心脏内的传播。缝隙连接,连接两个细胞之间有许多孔隙,允许快速激发心脏细胞之间的传播。传播的速度可以让肌肉细胞功能以同步的方式,导致了脉动效果我们都熟悉。在这些细胞间缝隙连接不同的带电荷的离子通过离子通道,建立电流心跳背后的推动力量。

电压的改变心脏的细胞膜,引起肌肉收缩称为“动作电位”。开始的时候心跳有休息在细胞膜壁负电位,钾离子引起的射流从心脏细胞钾离子通道开放坐在这个电压。钠离子通道迅速开放,允许钠离子迅速涌入,改变膜电位从消极到积极的,这一过程称为两极化,伴随着的触发慢钙通道。经过短暂的延迟,这些通道开放促使钙离子的侵入,使膜电位积极。钙离子通道也缓慢关闭,所以积极的潜力仍然存在。最后,钙和钠离子通道关闭,细胞repolarised回消极静止膜电位的延迟激活钾离子通道。这种周期性的动作电位触发钙心脏细胞内部的运动,帮助细胞内钙的释放存储激活肌原纤维,细胞子结构负责心脏的肌肉收缩。

显然,任何问题与离子通道可能产生非常严重的后果这复杂而关键的过程。最严重的障碍与心脏离子通道被认为是长QT综合征(LQTS),这可能导致心律失常和猝死,否则即使在年轻和健康的人。LQTS的特点是长期心脏动作电位,相应延长QT间隔(QT间隔是人类心跳的心电图特征的标准)。这个延期是由于延迟心脏repolarisation;钾电流的结果减少了大小,最特别是快速repolarising电流称为我_{基米-雷克南}。LQTS可能是一种遗传疾病,引起突变的基因编码离子通道,或收购一个,由于离子通道被阻塞的药物。

作为一种遗传疾病的潜在死亡LQTS严重,但对药物、突然死亡显然是完全不可接受的副作用,通常导致任何此类药物立即撤出市场。法布里奇奥·德·庞帝,博洛尼亚大学药理学教授意大利,解释说,“在最近的过去,QT延长仍视为药理好奇心几乎没有临床的影响,但与这些药物相关死亡的人数迅速改变这一观点”。

例如,杨森的胃肠道药物显示食管返流,Cisapride,于2000年自愿撤回。詹森在用户引用80人死亡。撤回的其他药物包括Hoechst-Marion-Roussel抗组织胺Terfenadine,于1998年在美国被撤回,葛兰素的抗菌Grepafloxacin,被1999年的市场。至少140其他化合物也显示类似的QT延长属性。

害怕灾难性的副作用鼓励制药行业添加它可能在研究LQTS的努力获得了这些调查先天性疾病。两组研究手指指向一个主要的罪魁祸首。在大约一半继承的情况下,几乎所有的收购案例LQTS相同的离子通道有牵连;钾通道编码的令人难以置信地叫Human-ether-a-go-go-related-gene,或简称Herg离子通道。

对LQTS Herg及其影响的研究仅仅是在1990年代中期以来,尽管意识到早期收购和先天性LQTS通过Herg通道操作,先天性LQTS似乎一直回答问题比药物诱导品种更彻底。

Herg通道已经被描述为一个装配四个相同的Herg蛋白质亚基蛋白四聚物,被运送到细胞膜允许钾离子通道。如同所有的蛋白质,Herg蛋白具有氨基和羧基端两端的长度,似乎每个负责提出机制减少我_{基米-雷克南}当前患者Herg突变。羧基端与coassembly或交易异常,在突变子单元要么不coassemble与正常的子单元,或如果他们这样做,不运输细胞膜履行他们的引导功能。氨基酸的突变导致有缺陷的渠道,防止钾通道,因此阻止我_{基米-雷克南}目前参与repolarising心脏。

而Herg之间的联系和LQTS出版于1995年,并于1996年与Herg Terfenadine的互动,充分程度药物和潜在的药物相互作用Herg才意识到过去三到四年。结果,或者可能是一个原因,这是一个缺乏定量的准确测试,以检查在多大程度上药物和潜在的药物与Herg交互。

工具用于检查函数所需的Herg是不可靠的条件下准确地分析不同化学结构的影响。例如,在测试Herg系统建模在青蛙卵细胞,问题往往经历过分发药物分子进入蛋黄。标准的膜片箝技术用于测量离子电流在哺乳动物细胞也提出问题,主要需要多长时间来获取相关的结果。

最近,它已被接受,阻断Herg通道可以导致心脏问题。意义的不确定性这对制药行业提出了进一步的障碍。

盖尔·罗伯逊在威斯康辛大学,我们的第一个Herg行为研究,解释道:“另一个挑战是,Herg块并不一定预测延长动作电位持续时间和LQTS。某些药物,可能因为补充其他渠道的阻塞,阻塞Herg但诱导心脏副作用的风险较低。尽管如此,在目前的监管环境,作为Herg块主要关注在药物研发,药物阻止Herg也极不可能的临床试验。结果呢?许多药物与一个微不足道的风险和潜在的高可用的治疗价值永远不会,除非我们能确定一个更好的临床前测试或找到一个方法来筛选出药物引起LQTS高危人群”。

作为药物取款的财政负担和困难临床试验用药物让自己觉得在制药行业,一直在努力改善这种情况。麦金农的诺贝尔奖获得者晶体结构的细菌对Herg钾离子通道与知识结合使用蛋白质序列,由这些研究先天性LQTS,大大改善了情况。“我们越了解离子通道的确切分子组成,预测药物counterscreening技术可能成为越多,”罗伯森说。

几个计算Herg模型开发与数据库结构已知的亲和力的Herg钾通道。这些包括所需的普遍结构标准的药效团模型绑定到Herg通道,允许早期和相对廉价的方法评估新药是否匹配这些不必要的交互的标准。德·庞帝,参与项目开发一个模型,描述了该方法的使用和限制。在不久的将来,它将可能预测与Herg钾离子通道与可接受的敏感性和特异性的临床前开发的新化学实体。然而,在我看来,计算测试不能完全取代现有的其他测试。几个测试应该用于排除与Herg通道:没有单独的测试有一个绝对的预测价值。

Herg通道被发现以来的知识获得代表一个重大成就为制药和医疗社区,一个可用于治疗LQTS前进的效果。而识别遗传原理Herg-derived先天性LQTS目前停止提供治疗,DNA测序技术的进步可能很快使病人性格向疾病被识别,然后药物和其他物质可能会加剧它是可以避免的。

必须要指出的是,并不是所有的药物相互作用与Herg是完全不可取的。III类抗心律失常药物已被证明通过这个机制带来的影响。这是情况下,遗传LQTS造成畸形的离子通道可能与小分子药物治疗,现有渠道开放,允许repolarising电流重新建立。

制药行业是现在治疗的药物在LQTS发作更严重。在过去的十年中获得的知识使分子模型被用来研究这个问题,测试与Herg通道进行更早在药物发现过程和鼓励更精确的测试探针药物的行为在这些离子通道开发。那些Herg通道的摆布,无论是那些LQTS诱导突变的DNA编码,必须服用药物的人把它们的风险LQTS,或制药行业,Herg通道从他声称每年数百万美元,真正有理由振作起来。

确认

安迪Extance药用化学家发现考试研究中心工作,Bude,英国