抗击流感

大流行性流感的威胁正在不断地在地平线上。克莱尔桑塞姆探索的最新尝试解决不断变化的对手

“我有一只小鸟,
它的名字是全国,
我打开窗户,
在流感全国

这是一个很常见的操场押韵大约90年前。不是经常爆发的传染病就深深地嵌入在流行文化中,但这不是普通的爆发。1918年初至1919年底,大流行性流感或“西班牙流感”造成全球四千万人死亡:第一次世界大战几乎两倍的受害者。

流感有更小的在我们这一代在公众中的地位。任何公共自满,然而,不是共享的健康社区。医生长期以来的记忆;全球流感大流行杀害成千上万的发生在1957年和1968年,今天,继续威胁。2008年,英国国家风险登记形容流感大流行的对英国安全最严重的威胁大于恐怖主义威胁或天气造成的突发事件,因为它可能声称多达750000人的生命。尽管广泛吸收疫苗和药物。这两种类型的干预措施被证明是相当成功的,然而所有已知的药物和疫苗是有效的只有针对有限范围的流感病毒,到目前为止,至少,药物治疗一直受到阻力。

古希腊医生希波克拉底是第一个描述流感的症状,在公元前4世纪。第一次尝试辨别其原因,在19世纪,固定在一个细菌。微生物是已知的,混乱的,一代又一代的学生流感嗜血杆菌但与疾病无关。流感病毒第一次被发现是在1930年代。他们大约球状病毒RNA基因组轴承表面蛋白血凝素和神经氨酸酶特征。这些蛋白质识别并绑定到mono -和多糖糖表面的靶细胞。他们的行为在病毒生命周期的两端。血凝素与细胞表面的唾液酸会导致病毒坚持细胞膜被细胞吞噬,而神经氨酸酶催化作用乳沟的唾液酸新成立的病毒颗粒,释放细胞。规定的药物,目前广泛的流感——扎那米韦(GSK的乐感清)和奥司他韦(由罗氏销售达菲)——都是神经氨酸酶抑制剂。

混合和匹配

流感病毒的另一个特点是变化,正是这一特性使得很难设计普遍有效的药物和疫苗。这些病毒的分类是复杂的。最广泛的分类是分为三种类型:流感A, B和c,几乎所有对人类健康的威胁来自甲型流感,这也是唯一一种感染鸟类和哺乳动物。甲型流感进一步分类的变异血凝素和神经氨酸酶表达的表面,称为血清型。到目前为止,十六种血清型的血凝素(命名为H1 H16)和9的神经氨酸酶(命名为N1 N9)已确定。这些不同的糖结合,鸟类和哺乳动物宿主的范围,和任何感染的临床过程。所有的组合H和N在鸟类,但只有一些感染人类和其他哺乳动物。

A型流感病毒出现通过两种机制的变化。抗原漂移的简单积累的突变病毒DNA随机或出现药物反应或宿主的免疫反应。然而,如果超过一种类型的病毒存在于同一宿主人口(最常见的鸟类或猪),从不同的病毒基因可以跨越或“归类”来形成新的类型:这就是所谓的抗原转变。这可能创建一个很少有人类免疫的病毒类型,它是人类大流行的主要原因。到目前为止,唯一的人类病毒导致大流行包含血凝素变体H1, H2, H3和H5。1918年的西班牙流感大流行——19日恰逢出现新的H1N1病毒;1957年大流感是由一个新的H2N2病毒和1968年H3N2,仍然是最常见的病毒亚型在全球范围内流通。

下一次大流行

本世纪第一个十年已经不是一个而是两个担心流感变异出现,这促使研究的所有方面的疾病。第一个是H5N1禽流感(通俗的称为“禽流感”)和第二个新的H1N1变种出现成群的猪在墨西哥,立即成为被称为“猪流感”。这两个菌株的一个显著特征是不同的在起源、发病机制和临床课程。H5N1禽流感病毒已经感染了只有几百人,因为它在1997年首次描述在一个小香港男孩,也没有人类病例传播尚未被观察到。然而,极其致病性,死亡率接近50%。相比之下,2009年H1N1变种出现在墨西哥是异乎寻常的传染性,但通常会导致轻微的症状。

极大的担心“流行”一词用来指任何感染蔓延全球,约翰·麦考利说,世界卫生组织(世卫组织)主任流感中心国家医学研究所的伦敦,英国。这是正确的调用2009疫情大流行,尽管很少有严重影响。的几个人合同严重疾病,然而,年轻或中年。这种模式,观察对面季节性流感流行,源于H1N1病毒的血清型。H1N1是主要的病毒的循环在1957年之前的,McCaulay说。现在几乎每个人都是60岁以上将被暴露在这之前和将因此获得一些免疫血清型。

这些新兴的流感变异,因此,一个是高致病性但不传播;另一种是高度传染性,但能引起轻微的疾病。之间的任何重组从这些病毒产生基因亚型H1N1流感的传染性和致病性H5N1显然会导致公共卫生的噩梦。也许令人放心的是,Ilaria Capua世界动物卫生组织和联合国粮农组织禽流感参考实验室在帕多瓦,意大利,最近声称在一个主题会议讲座,“尽管它非常广泛的宿主范围,H5N1病毒不容易与其他亚型的重组:然而,这不能完全排除。

预防胜于治疗

疫苗接种的主要流感治疗几十年。用于疫苗生产的技术,然而,自1950年代以来几乎没有改变:为每一个流感季节的疫苗生产包括两株甲型流感(通常,H1N1和H3N2)和乙型流感预测最高度循环,生长在受精鸡蛋。这是一个缓慢的过程,所以应变预测需要在6个月之前,疫苗是必要的。直到或除非了广泛宣传的通用流感疫苗可用,研究人员正在研究改进技术来缩短交货时间,并利用生物信息学改善预测。美国制药公司百特公司生产的疫苗株在非洲绿猴最近授权(州立)细胞。

疫苗产生抗体更保守的地区还应该更广泛的流感病毒有效。”目标的血凝素ecto-domain产生抗体,在许多不同的特性是守恒的,可能被视为一个“概念上的进步”,“丹娜-法伯癌症研究所的弗拉基米尔•Brusic说,在波士顿,我们。

以及疫苗,公司已经向小分子药物来抑制病毒感染的患者。第一个抗流感药物金刚烷胺,授权在1960年代。这个目标流感蛋白质平方米,一个通道的病毒膜允许质子进入细胞;有趣的是,这也是一个有效的治疗帕金森病的药物。一个非常相似的分子,金刚乙胺,于1994年授权治疗流感。流感病毒迅速对这些药物产生耐药性,然而,他们现在很少开。

在1970年代末和1980年代初,英国制药公司葛兰素威康,现在这两个巨头葛兰素史克的一部分,在抗病毒药物研究的前沿。然而,似乎有一些原因关注流感。迪克·Challand药用化学家在威康工作,记得这种疾病被认为是“a”白象——很大程度上自限性感染可以由疫苗接种”。然而,威康把病毒RNA聚合酶的抑制剂临床前开发。

兴趣转向时病毒表面蛋白三维结构成为1980年代晚些时候推出。神经氨酸酶抑制剂扎那米韦被发现由一群由马克·冯·Itzstein莫纳什大学,澳大利亚,澳大利亚使用基于结构的药物设计和开发的生物科技公司生物群和英国的葛兰素史克(后来GlaxoWellcome);这是在1999年第一次销售,前一年葛兰素史克是由史克必成GlaxoWellcome合并。葛兰素史克只有几个月的市场领先地位与扎那米韦罗氏公司的竞争对手,奥司他韦,Challand解释道。“奥司他韦更容易发展阻力,但它是目前可用的市场领导者,因为它是口头(必须吸入而扎那米韦)。”

肯定的时候,2009年,许多政府囤积了大量的药物在预测大流行之前,奥司他韦是更受欢迎的选择。几大流行以来发表论文记录增加阻力。第三个神经氨酸酶抑制剂,拉米韦,现在正在开发的BioCryst制药在伯明翰,阿拉巴马州,美国。

扩大网络

抗神经氨酸酶抑制剂是更频繁地报道,流感研究人员开始探索新的目标。他们也和M2质子通道,帮助再次被洞察这种蛋白质的结构。几个独立团体M2的原子分辨率结构决定的,但是这些经常的结果是不确定的,尤其是在与毒品绑定。最近在写一篇评论科学,比尔DeGrado宾夕法尼亚大学的,我们声称,这场辩论是药物相关的结算支持(金刚烷胺绑定)网站M2通道孔的,但这仍有争论,除此之外,蛋白质的作用机理。

爱荷华州立大学美洪教授和她的团队,我们获得了M2结构,解决这部分的争议。我们知道大多数目前流行的流感病毒,一个丝氨酸残基天冬酰胺突变,,这种突变对金刚烷胺产生了耐药性,她说。“我们非常高兴地看到金刚烷胺绑定到这个丝氨酸在野生型结构。与药物的亲和力较低绑定模式外的通道也被观察到。香港的NMR方法可以用来想象药物绑定在一个模拟的环境的高分辨率病毒膜。我们可以观察到药物绑定模式之间的细微的结构差异,可能有助于预测新的抗病毒化合物的潜在成功的,她说。然而,迄今为止没有一个化合物,测试已经发现amantadine-resistant M2的有力和选择性抑制剂。

至少从表面上看,血凝素似乎是一个很好的药物目标,在某些方面比神经氨酸酶,它一开始而不是病毒生命周期的结束。设计药物来抑制血凝素绑定的主要困难是,血凝素受体结合域(RBD)的明显目标分子,不同血清型之间的广泛。我们不能指望一个药物设计目标一个流感病毒的血凝素RBD主动与其他菌株”,许董表示化学博伊西州立大学助理教授,爱达荷州,美国。使用分子动力学模拟,徐已经发现所有rbd绑定到一个共同的钓鱼钩像‘受体表面的形状。”我们现在寻找化合物模拟这个多糖受体形状”,他说。他的团队也在调查的可行性设计分子对血凝素目标其他网站。

说到目前为止,这将是安全的最近的流感爆发,H5N1禽流感,H1N1猪流感,他们的树皮是比咬——至少在人口水平。然而高致病性流感大流行仍然是一个严重的威胁。如果流感激发了媒体突出的增加任何的创新药物和疫苗的发现工作目前正在进行,这是再好不过了。禽流感恐慌的另一个积极的遗产由加普亚最近强调:增加合作研究人类和兽医传染病。

克莱尔桑塞姆是一个基于自由科学作家在剑桥,英国