随大流

它不是很多年前流化学被认为是有点好奇,他们有的几个核心的领域。越来越多的报道开始出现在1990年代中期,自建微流控设备,泵通过微反应器反应物和试剂,生产产品的连续流。今天,仅仅十年半之后,大量的商业微反应器系统和附件都是可用的,现在几乎每一个商业molecule-maker评估或采用技术,发现实验室的制药公司流程精细化工行业的化学家。流合成准备突破成为主流,轨迹的吸收可能最终交付的圆底烧瓶橱柜的后面。

减少浪费

该技术不可能出现在一个更好的时间。随着注意力越来越关注可持续性和绿色化学的原则,传统batch-based化学经常未能击中目标。合成化学今天只是不够好,”史蒂夫·雷说有机合成化学家在剑桥大学,英国的总体研究目标是改变这一情况。我们想提高合成的工具使我们产生更少的浪费,需要更少的色谱法,可以减少溶剂的使用,并避免结晶和蒸馏所有过去的劳动密集型和浪费的行为。”,对于牧地,流化学不可抗拒的吸引力。

效率的本质是流化学的魅力。提供的快速加热,搅拌和冷却微反应器可以意味着反应时间大幅削减,和产品产量可以提高。”在我们的流动实验室使用的六分之一我的主要合成实验室使用的溶剂,我们产生十分之一的浪费,”雷说。计算机控制使高度可重复流反应,和手一些实验室生活的繁重工作的自动化机器。方法开发也简化,re-optimisation扩大可以避免——得到更多的产品,只是使反应时间,或并行运行多个设备(一个概念称为“编号”)。

最新的研究将进一步推动这个列表的优势,当流化学家从batch-based反应适应开发新的化学反应,充分利用最新的流动反应器功能。它的缺点也开始被征服;尤其是处理固体没有流管阻塞的问题,整个过程来突然戏剧性的停顿。

工业的支持

然而,真正的测量技术将成为行业的兴趣。”技术可以创新,特别是当你处理一个保守的行业喜欢化学,保守的,因为它是一个资本密集型的行业,你交换化工厂也许每40或50年,”Volker埃塞尔说,研究流化学和微反应器技术在荷兰埃因霍温科技大学(星期二)。

即便如此,开关已经开始。许多大型制药公司和大多数agrichemical公司真的看着这些连续处理方法,它很流行,”雷说。越来越多的例子证实了流微反应器技术是开始为人们所接受。

对于某些类型的反应,流化学对批拥有明显的优势,正在研制一种全新的工业过程,这些区域微反应器在哪里开始点头大的玻璃瓶。这些领域之一是有害反应,比如处理的硝化反应,高度放热过程,能产生高度爆炸性的副产品,并进行热失控,如果不小心地控制反应温度。

在2000年代末,小法国制药公司NicOx正在寻找一种方式来生产商业规模数量的实验药物naproxcinod nitroxy-substituted版的抗炎药物萘普生。公司与荷兰达成过程开发协议化学公司DSM naproxcinod开发大规模的路线,和注意力迅速转向chemistry.1流动

这样的反应,微反应器技术的优势批处理流程是无数。根据定义,微反应器产生的微量活性物质,可以不断地处理而不是积累就像在一个反应容器。如果所需的活性化合物中间就可以立即反应形成所需的产品没有被孤立。硝化反应的副产品导致的问题,这些可以提取和中和一旦生成,消除风险。在整个过程中,产生的热量在放热反应可以有效地去除反应温度严格控制。

然而,微反应器技术的好处是这个过程的速度可能会发展成一个大容量的过程。一旦流程优化在规模小,企业只需数而不必re-optimise。约六个月的工作后,DSM半工业规模的过程,可提供数百公斤的材料。

这是一个例子,是冰山的一角。瑞士化工公司Lonza,工业使用流技术的领导者,已经至少10反应转移到流水线生产,塞尔说。和拜耳正在领导一个财团的欧洲最大的化学品公司在一个名为F³的欧盟项目工厂,旨在利用连续流动来开发一个新的范式的高效化学工厂基于模块化的即插即用化学生产技术。

提高了生产率

然而,埃塞尔认为微反应器技术的真正价值仍大有可为。直到2011年3月,埃塞尔在德国美因茨制造技术研究所的一个研究所的部分行业,大量工业的焦点。今天,他在星期二的研究是由欧洲最大的研究奖,250万年(£210万)伦理委员会高级格兰特。我们现在致力于化学过程。这个想法是为了让微反应器适合行业生产力水平。

在所有的教科书上你会发现,你所要做的编号,你必须把小反应堆并行,“埃塞尔补充道。这是一个昂贵的,一个不必要的埃塞尔认为。“我的内涵首先是提高生产力的单通道的限制。这不是(目前)。“到目前为止,流化学主要是关于“交通集约化,埃塞尔认为——更好的混合和更好的传热。这样你可以有一个相当大的生产力的提高,你可以从一个小时处理几分钟。”

然而,埃塞尔正在向反应工作在几秒钟的时间尺度上,利用微反应器的顺从积极条件——高浓度,高温和高压力。在实验室里我们总是限制自己通过回流操作,和没有任何逻辑。我不限制自己通过溶剂的沸点,但最好的化学。(使用微反应器)我们可以达到300°C,然后我们进入时间尺度的秒,几乎任何有机反应,”他说。如果你把化学时间表,然后你会发现许多反应你不需要任何编号,你可以做所有这些在一个稍大的通道。”

波澜

高温高压反应空间提供的微反应器技术也被奥利弗·凯普探索在奥地利格拉茨大学,一位专家在这样的条件下由于他经验微波化学。2我们进入流化学因为微波化学领域以批处理不是可伸缩,“凯普说。

在小范围内,使用微波加热密封反应烧瓶可以给优秀的结果,减少反应时间,提高产量。然而,由于微波穿透短进入烧瓶,扩大这些批处理过程被证明是困难的。

”我们的研究在过去10年的大部分是用于所谓的“神奇微波效应”、“凯普解释道。的收集的证据表明我们和其他人是微波化学是专门关于传热——能够迅速热在一个密封的环境。如果只是热,那么微反应器技术,传热快,您可以运行一个加压系统,是理想的工具来模拟微波化学的规模。”

在他的研究实验室,凯普只使用传统加热微反应器,使用微波加热说他认为没有好处在这个规模。然而,大规模的流动反应堆像埃塞尔设想,使用高温和压力结合广泛的流动通道,以避免需要编号,可以适合微波加热,他说。

当生产规模,之间有一个很好的协同微波和流动,“凯普说。“当你有一个管1 - 2厘米或更多,与传统加热总有危险你过热(你的反应混合物)从外面和摧毁。用微波加热从内部,如果完成了一个非常强大的微波,然后再次这是有道理的,因为传热是非常有效的。

凯普目前正在与科莱恩在这样一个项目。瑞士专业化学公司正在开发一个工业规模的连续流微波反应器,使反应如酰胺化更有效率。生成一个酰胺羧酸与胺的传统要求酸首先被激活转换成酰氯或类似。但在高温微波流条件下,这种激活步骤不再需要,也节约了时间、金钱和资源。很快'我认为我们将看到一些出来,这种想法是实现行业,“凯普说。

多步骤的记录

积极反应条件之外,另一个关键的发展将促使行业增加了微反应器技术的采用是联系在一起的能力多到一个单独的合成步骤,连续,自动流过程。这是绝对必要的,我们可以做多步合成,“Klavs Jensen说,一位化学工程师专门从事微反应器技术在剑桥,麻省理工学院(MIT)我们。“化学家构建分子——放在一起制药产品你必须执行多个步骤。3

雷同意建立多步合成流反应器作为一个有用的工具是一个重要的一步吸收。雷还特别为他的研究团队所取得的成就感到自豪,尤其是他2006年出版的多步合成天然产物grossamide oxomaritidine。4、5‘oxomaritidine合成仍然是一个世界纪录,这是一个有七个步骤合成天然产物在流,所有通过连接和自动机械、“雷说。

雷的oxomaritidine合成仍然是一个记录也证明了多步合成流的挑战。雷是第一个承认,建立这样的多步合成并不是简单的先没有建立一个公平的背景知识和经验。我认为很多人进入该地区真的低估了,当然对于多步模式,我们获得了知识的重要性,”雷说。我们经常把人们带入实验室三个月让他们速度。但如果他们尝试自己去做,这需要多年的学习所有的错误,我们都知道,堵塞,多久你管切下一块,和所有的贸易技巧并不总是容易进入了文学。

然而,微反应器技术的持续改进有助于简化多步合成。雷已经开创性的使用在线红外光谱仪(IR)。这些让我们实时测量我们的化合物,然后用信号打开第三个泵。允许一台计算机控制的红外数据添加试剂的第二步匹配产品的浓度产生的第一步,设置和减少waste.6自动化反应

不需要柱塞

避免反应器堵塞——臭名昭著的问题流反应堆——也开始变得更加常规。解决堵塞,我们正在做的规模小,”詹森说。

詹森和雷都是发展中使用超声破碎法反应组件可能崩溃的解决方案和阻止反应堆。的扩声生成小通道内的热点,引起空化,产生压力脉冲,”詹森解释道。这些压力脉冲固体保持移动,直到他们可以提取的反应堆。詹森和长期的麻省理工学院的合作伙伴史蒂夫·布奇华最近表明,这项技术能够处理生成的无机盐副产品palladium-catalysed碳氮交叉耦合反应,不溶于非极性溶剂用于这些reactions.7

对更大的管、扩声很难,你不渗透,”詹森补充道。但对于较大的系统,还有其他选项,他补充道。礼来公司一直使用阀门产生压力脉冲固体朝着更大的管道,和更大的管道堵塞的可能性更小。”

如果流化学继续保持着快速发展的势头,意识到它的潜力,能圆底烧瓶最终的工作吗?毫无疑问,鉴于batch-based流程行业的投资,这种转变将是渐进的,而且总是会有反应,更适合于烧瓶,特别是那些涉及降雨雪。

然而,我们可能就不会如此远离的时候流而不是间歇过程成为大多数合成的默认选择。甚至会刻意避免Batch-based反应步骤。展望未来,你不会希望一批反应流过程中,”詹森说。

考虑到技术的相对不成熟,合成的时代的结束已经由批化学可能不是那么牵强。

“在仅仅15年左右的时间我们已经很长一段路,”雷说。我们甚至可以使用手机来控制我们的反应堆,并观察反应在实时网络摄像头。现在这是一个不同的世界,我兴奋异常。在未来15年内能够实现。”

詹姆斯·米切尔乌鸦