有机奥德赛

研究人员一直试图模仿的有机合成自然生产非常复杂的分子所展现出来的力量。知名学者和他们的团体仍然开发一般优雅的奴隶,但通常仍然艰巨,总合成过程的荣光。化学家在医药行业也会着迷于这些长路线,他们的成本和对环境不友好的性质通常比简单的让他们更少的商业理想的化合物。

但有时可怕分子持有如此多的承诺作为药物是不能忽视的。例如,的抗癌潜力紫杉醇提取时(紫杉醇)是第一次意识到在1960年代从太平洋紫杉树的树皮,水松杂草。但有六个需要砍伐树木半克的化合物,测试意味着杀死数以百计的树木。

虽然两组首次发表不同的史诗40-step-plus总合成紫杉醇在1994年2月,^1、2半合成最终驯服了药物和允许其商业化。相关的化合物,10-deacetylbaccatin (10-DAB),可以从针头隔离在高产的欧洲紫杉灌木水松baccata在不破坏植物。罗伯特·霍尔顿从佛罗里达州立大学设计了一个四个步骤从10-DAB路线,包括一个反应的ß-lactam本身需要几个步骤做好准备。³1994年,Taxol-maker百时美施贵宝商业化这半合成路线将很快成为一个重磅药物。2002年,他们转向了一种植物细胞发酵过程直接产生紫杉醇。

即使没有这样的快捷方式,一些复杂的天然产物是如此有用,他们可以支持笨拙的生产过程。两个这样的药物分子,发现海洋生物,每个今天需要一些最复杂的化学制造。本文庆祝英雄合成努力带到市场。不管你想改进的路线,还是佩服科学家们设计他们的坚持不懈,很难否认他们是特别的。

Eribulin(新药Halaven)

下是一个邪恶的分子。在小鼠试验中,它是一个非常强大的癌细胞杀手,活跃在80左右picomolar浓度。它还拥有一个残忍的大环酮化合物结构,与32 stereocentres意味着它可以采用超过四十亿种不同的异构体——只有一个对抗癌症。

因此它的力量本质上很难驾驭。下被发现在各种海洋海绵物种在1980年代,但从一吨获得400毫克的复合海绵做的很好。临床发展需要至少10 g,年生产需要公斤。

虽然发展中合成路线下看起来一样艰难的把他们从海绵,Yoshito岸哈佛大学的集团在美国接受了挑战。弗兰克•方的一个团队,回忆起如何Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK)偶联反应将被证明是至关重要的。”让我印象深刻的另一个特点是水晶中间体的重要性,“方补充道。这些允许简单的重结晶提纯,而不是昂贵和耗时的色谱法。

出版于1992年,他们的方法使用几个NHK耦合,形成碳碳键多功能乙烯基卤化物和醛之间通过nickel-catalysed chromium-mediated过程。⁴最长的收敛合成的线性序列包括47个步骤,促使日本制药公司卫材与岸探索合作下的结构活性关系。检查团队的中间体,具有大环的半下被证明尤其活跃。一系列的药物化学细化导致最终会变成什么样子eribulin(销售卫材新药Halaven),承诺一个稍微简单的合成。它“只是”19 stereocentres,连同其他削减结构性限制可能的异构体的数量只有16384。

方于1998年加入卫材eribulin选择进行进一步的开发,开发的生产过程和工作路线,从三个碎片。他再次努力利用重结晶和使用NHK反应,尽管这使得制造足够可靠是具有挑战性的。”有一个升值的有点反应的敏感性,特别是不对称的变种,”他回忆说。

卫材研究者因此研究NHK过程在应用它来重新设计合成eribulin分子的一部分,他们称之为C14-C26片段。以只有一个戒指,这个片段不是最结构复杂的三个,但仍是非常困难的。那是因为它是一个与多个stereocentres长链,其立体化学很难联系在一起。

方的团队开始了这部分分成两个sub-fragments C14-C19 C20-C26,使用非对称NHK在每个的反应,了解反应的参数。⁵然后使用他们会发现设计NHK反应连接这两个sub-fragments并连接两边的两个片段,其中包括关闭eribulin macrocycle。我们获得了知识,通过研究C19-C20 NHK耦合和最终能够利用这些知识来执行一个不对称NHK反应multi-kilogram规模的固定设备和构造C19-C20 C26-C27,和C13-C14债券,”方解释说。

新药Halaven批准于2010年在美国治疗乳腺癌和获得¥28.9亿年销售在2014年(£1.59亿)。商业路线起初在62步收敛合成结合三个片段,最长30的线性序列步骤。方的团队已经七个步骤添加到C14-C26片段路线,相反削减成本和浪费80%通过消除色谱法。⁶“我希望我们能找到适用的经验在未来的工作中,”方说。

便宜的合成会欢迎,鉴于新药Halaven的价格而受到批评。在英国目前成本£2000每21天治疗周期的数据显示英国国家规定和国家的国家健康和临床研究所(好)。结果,拒绝支付药物,2015年1月剩余的资金在英格兰看起来将关闭与新药Halaven被癌症药物基金(CDF)的列表。但卫材被告知3月,药物会在名单上,等待复议后决定提出上诉。

在国防、方声称新药Halaven实际上是一个最实惠的乳腺癌治疗提供。卫材是没有机会降低价格之前的新药Halaven, NHS英格兰宣布治疗将从该基金,尽管这是我们的东西,还有,很愿意做,”他补充道。

Trabectedin (Yondelis)

虽然科学家首次报道,加勒比海鞘提取物可能给癌症患者寿命延长1969年,这将是38年直到潜在意识到。海鞘,凝胶状的尸体袋动物坚持海底,产生这样的微量化合物的负责任的,他们不能被孤立了十多年。当这些ecteinascidins最终被确定,化学家们发现独特的结构结合两个或三个tetrahydroisoquinoline环和一个10,硫化bond-containing内酯环。⁷

肯尼斯•莱因哈特伊利诺伊大学香槟分校的美国,谁收集的海鞘在西印度群岛珊瑚礁潜水,专利化合物和许可他们西班牙公司PharmaMar。产生足够的领先候选人,trabectedin为临床开发,PharmaMar养殖和提取超过250吨的Ecteinascidia turbinata海鞘。然而,所涉及的复杂的分离和净化经常减少trabectedin收益率低于每吨一克大肠turbinata。认识到这一过程的困难,莱因哈特问道E J科里哈佛大学开发的合成。

科里的团队在1996年发表了一个路由结合四个片段,涉及40多个步骤,总收率在2%以下。一个明显的序列形式融合哌嗪环的核心分子,将前两个片段。⁸哈佛大学研究人员利用曼尼希反应这个复杂的结编织到一起,包括三tetrahydroisoquinolines加入trabectedin的两个。之后,构建10内酯桥,他们创造了一个醌甲基化物(一个环外的烯烃共轭环)的一侧适当tetrahydroisoquinoline。这可以被一个硫原子的链从另一边。这是辉煌的,但它是不可能有一个产品在市场上并没有提高这化学、“评论卡门Cuevas PharmaMar研发主管。

1999年,在PharmaMar的努力开发一个工业有用奎瓦斯开始研究发酵过程荧光假单胞菌生产抗生素safracin b这个分子拥有大部分ecteinascidin稠环结构,包括熔融哌嗪,使这部分多余的哈佛团队的创造性的方法。但是,它缺乏10环,非常不稳定。奎瓦斯能够解决不稳定,发现引入氰化钾发酵结束时取得了更健壮cyanosafracin B分子。pH4这反应,这意味着你有氰化氢,“奎瓦斯观察。“这很难实现,因为没有很多人想在这些条件下工作。

压力为III期临床试验,提供trabectedin奎瓦斯参加了两个PharmaMar科学家适应科里的过程从这一点开始。⁹然而,三必须克服结构差异看似微小但意外的挑战——一个胺在cyanosafracin B总合成呼吁酒精。几个月他们修改了保护组策略,使集团要转换,在与合作伙伴公司合作扩大的过程。虽然很多步骤,包括形成cyanosafracin B,很难从实验室转移,该方法工业化在年底前2001年。的过程是有点疯狂的速度,“奎瓦斯回忆说。我不知道如果我们可以再做一次。”

进一步的测试会发现,而紫杉醇和eribulin停止细胞分裂阻断他们的微管,trabectedin停止乘以绑定与他们的DNA。两个融合tetrahydroisoquinoline环连接到一个特定的序列在肿瘤细胞DNA的小沟,导致异常。正常情况下,细胞修复机制会破坏DNA链在这一点上,但trabectedin第三tetrahydroisoquinoline环结合的蛋白质。因此永久DNA损伤,导致肿瘤细胞的死亡。

支持的合作始于2001年,约翰逊和约翰逊,Yondelis在2007年第一次赢得欧盟授权治疗软组织肉瘤。现在在80个国家销售,全球年收入超过1亿美元(£6500万)。今天虽然有些反应得到了改进,以避免色谱净化和分离一些中间体,路线还包括18个步骤,奎瓦斯说,是有利可图的。的销售Yondelis把PharmaMar黑近30年后没有任何市场,”她补充道。

安迪Extance在埃克塞特是一个基于科学作家,英国。