里面的小实验室我们所有人

众所周知,绝大多数的药物——80%——是由一个酶代谢家庭在肝脏细胞色素P450。但是酶属于我们身体的其他生物——的数十亿计的细菌消化系统的“微生物”——他们如何影响药物我们?什么影响他们对我们的饮食吗?化学家和生物学家开始在肠道细菌的DNA,基因与重要的酶,代谢产物和健康影响。

它可能很快可以屏幕为特定的细菌基因或个体的微生物代谢产物来估计他们将如何应对在决定剂量的药物。药物的结果也可以提高给目标细菌补充剂,以及机械的见解甚至可能有助于开发细菌无法灭活的药物。

在美国,美国环境保护署和美国国家环境卫生科学研究所关心的是人类微生物组可能改变我们的身体的方式应对环境的化学物质。他们最近要求美国国家科学院组建一个专家委员会对研究策略来改善环境化学物质如何相互作用的理解人类微生物组。该集团警告忽略chemical-microbiome交互可以使风险评估员高估或低估可能的化学暴露所造成的对人类健康的影响。

文化俱乐部

周围的许多科学肠道微生物的新陈代谢还几十年旧发表时分析技术都不太敏感,和许多基因技术并不存在。所以在许多情况下,众所周知,药物或营养复合肠道内分解,但科学家们尚未确定细菌负责,所涉及的酶或代谢产物生成。DNA测序技术的进步,以及敏感的质谱和核磁共振技术,现在允许研究人员重温老研究和梳理出机械的细节。

有这么多的什么细菌多样性和冗余

关键是连接广大uncharacterised基因在人类肠道微生物生化功能,来自美国哈佛大学的艾米丽Balskus说。化学是非常重要的——可能比细菌物种的身份更重要”,她补充道。“知道什么是微生物不一定告诉你它能做什么,因为一个给定物种的基因组会如此不同。功能是我们可能需要真正关注当我们想到试图阐明细菌是如何与主机交互。

此外,代谢产物筛查可以帮助揭示微生物衍生分子可能导致的疾病。“它不确认他们有决定性作用的疾病,但它可以是一个优先的代谢活动进一步的研究,”她说。

更糟糕的是,有相当数量的微生物基因“冗余”,不同的细菌有相同的功能,凯伦·斯科特说在苏格兰阿伯丁大学的。改变肠道细菌的组成并不一定表明功能变化。有这么多的多样性和冗余的细菌做什么。这不是简单的这样一个复杂的生态系统,”她说。更不用说,每个人都有不同的微生物。

在大多数情况下,研究人员可以生长细菌在实验室,在厌氧条件下。还可以研究系统使用无菌鼠,它是动物缺乏微生物与特定细菌可以侵入可疑的代谢活动是否真的发生了。与此同时,人类粪便样本可以用饮食化合物或药物孵化之前研究代谢景观。

药物不起作用

人类肠道微生物已知50多个药品转变成代谢物与不同的药理特性。这种转换可以激活或灭活的药物,甚至导致毒性,但在大多数情况下,特定的细菌和酶是未知的。

的羞辱我们所学到的东西是相关的微生物可能是所有身体的主要器官,”彼得说恩伯从加州大学在美国旧金山。我们还有很长的路要走我们理解所有的各种方式微生物会影响我们对药物反应,”他补充道。

恩伯特别感兴趣的是微生物是否“专业或通才”。人类的酶,如细胞色素p450,代谢成千上万的化学物质,已经进化到可以接受许多不同的基质。对微生物的所以问题是微生物能否做同样的事情或者他们是否有独立的酶对任何类型的药物代谢,”他说。

近年来,恩伯引起了他的关注,如何肠道微生物分解地高辛,他说这是一个范例的药物受到微生物的影响。心脏病药物,地高辛最初来自几个世纪以来毛地黄提取并用于治疗充血性心力衰竭,否则称为浮肿。第一篇科学论文毛地黄提取的有效性发表在1785年由两个相互竞争的医务人员。活性组分的配糖体,通过抑制酶依赖钠离子和钾离子。

这些天,地高辛用于治疗某些类型的不规则的心跳,但药物有一个非常狭窄的治疗窗。这可以解释为,大约10%的人类肠道细菌灭活地高辛通过减少无效dihydrodigoxin。在某些情况下,细菌可以灭活超过一半的管理药物。

在1980年代,责任是固定在一个细菌物种Eggerthella lenta。这是知识了,直到几十年后,当恩伯的团队利用RNA基因测序技术来识别集群只出现在一个digoxin-metabolising大肠lenta压力。化验显示,饮食氨基酸叫精氨酸可以停止地高辛的失活。事实上,研究人员已经抑制失活通过喂养arginine-rich饮食小鼠digoxin-reducing应变的大肠lenta。¹

恩伯希望能够识别一般人类药物代谢的趋势。与地高辛的举个例子,我们发现你可以组织人们基于丰富的糖苷酶,”他说。这不是完全二进制但可以从样本基于分层微生物群落高和低水平的基因,”他说。可能你可以使用作为一个更好的方法来优化药物的信息。我们真正想要的走向是能够病人才开始服用一种药物,然后预测病人的最佳剂量可能或一组患者类似的微生物。

与我们一起信息学专家包括拉斯奥特曼从美国食品和药物管理局和斯坦福大学的艾米丽·马洛里,恩伯也在研究计算方法预测人类肠道微生物药物的代谢。²理解药物的“完整的空间”,由人类肠道微生物代谢的关键预测bacteria-drug关系及其影响病人的反应,他们建议。

他们开始与一个已知的药物如地高辛的新陈代谢。而不是寻找其他化学物质结构相似,狩猎的程序相关的反应。更多的数据,希望他们的技术可以让研究团队筛选药物及其代谢物对化学反应常见的肠道细菌。

哈佛大学Balskus希望看到制药公司通常屏幕肠道微生物样品或个人潜在的药物代谢酶的微生物菌株,以同样的方式,他们的屏幕药物对人类肝酶的面板。她渴望看到更多的化学家和化学生物学家参与该领域开发化学工具,如探针可以选择性地与个人互动微生物的代谢活动。

精神食粮

Balskus的实验室还研究如何微生物与膳食营养。微生物的真正影响我们的食物的营养含量的方式不理解,”她说。

一般来说,肠道细菌主要是分解蛋白质和碳水化合物的食物。例如,他们难以消化的膳食多糖发酵产生短链脂肪酸(SCFAs),包括乙酸、丙酸和丁酸。丁酸盐被认为是重要的防止结肠癌并保持肠道上皮细胞层生长和翻,斯科特说。代谢物也已知能源细胞在体内,作为前体和监管者的分子如胆固醇、脂肪酸和葡萄糖。

但胆碱营养中发现肉,鸡蛋和牛奶,可以不可取的代谢物。铵盐是神经递质乙酰胆碱的前体分子,参与记忆和肌肉控制。然而,肠道微生物可以把营养物质分解成三甲胺(TMA),然后转换为三甲胺N氧化(TMAO)在肝脏。研究发现很强的相关性之间的血浓度增加TMAO和患心脏病的风险和非酒精脂肪肝。

2012年,Balskus和其他哈佛大学研究员Smaranda Craciun确定负责降解基因簇胆碱硫酸盐还原细菌的基因组中。³胆碱利用率(削减)集群导致研究人员的一个关键TMA-forming酶称为胆碱TMA-lyase (CutC)。后续搜索减少基因显示功能是广泛分布在人类肠道细菌。⁴

其他组织已经开发了肠道社区与降低TMA生产和小分子抑制剂,这可能导致潜在的疗法治疗相关的不良健康影响。

通过咖啡

”更好地理解microbe-dietary互动有助于解释与某些食物,相关的健康益处的建议Balskus。例如,膳食多酚如花青素长期以来一直与健康有关。“事实证明,他们实际上并不容易在肠道吸收。他们呆在胃肠道被肠道微生物转化,”她说。

宾夕法尼亚州立大学在美国Jairam Vanamala使用代谢组学方法研究多酚类化合物,如花青素可以减少肠道炎症,可能降低患inflammation-promoted慢性病的风险如结肠癌和2型糖尿病。

研究人员喂猪高热量饮食补充原料,烘焙或油炸紫色土豆,富含花青素。“我们喂猪高热量的饮食,发现它可以促进结肠炎症,“Vanamala说。这是重要的有两个原因:它使致癌作用和可能负责一个肠漏。”

使用液体chromatography-MS / MS-based蛋白质组学,研究小组证实猪喂食高热量饮食补充烤或生紫薯较低水平的炎症蛋白称为白细胞介素- 6 (il - 6)。⁵Vanamala的团队正在观察肠道细菌提升或抑制高热量饮食的时候,炎症,以及跟踪多达5000种代谢物。

尽管结果尚未公布,他们建议水平的一个特定的双歧杆菌与高热量的饮食。这很有趣,因为一些双歧杆菌释放酯酶水解酶是重要的酚酸被称为绿原酸成较小的分子(奎尼酸和咖啡酸)和强力的抗炎活性,Vanamala解释道。

他有一个理论,某些人可能缺乏特定的细菌能够坚持多酚成更小的化合物,给他们少弹药对抗炎症。如果我们在他们的饮食中加入细菌然后我们可以看到小的水平,更强的肠道细菌提取多酚代谢物上升,”他说。

接下来,Vanamala想研究是否喝咖啡,这是自然丰富的多酚类物质,包括绿原酸,可以防止高热量饮食的负面影响。Vanamala和宾夕法尼亚州立大学的同事Lavanya Reddivari也在研究著名的食品乳化剂,经过我们研究表明羧甲基纤维素和聚山梨醇酯- 80可能促进小鼠结肠炎症。乳化剂通常添加到食物,如冰淇淋来增强口感和延长保质期。在小鼠中,乳化剂可以减少肠粘膜的厚度,根据领导的研究小组在2017年发表的研究Benoit Chassaing乔治亚州立大学。⁶

乔治亚州的研究人员使用了一种粘膜模拟器的人类肠道微生物生态系统(M-SHIME)表明,该乳化剂直接改变肠道微生物群的增加可能导致炎症。他们计划进行人体临床试验M-SHIME等饮食乳化剂和表明,模型可能是一个有用的方法来开发食品添加剂没有负面影响的微生物。

Vanamala和Reddivari也吃老鼠的乳化剂。我们看到类似炎症但也用的多酚类化合物是否我们可以对抗emulsifier-induced结肠炎症,”他说。似乎有些食物富含多酚抑制炎症,他说。一个美味的解决人类emulsifier-induced炎症可能是添加茶多酚。浆果和冰淇淋,有人知道吗?

食物对大脑

最热的地区微生物研究的一个涉及到所谓的“肠脑轴,乔纳森·斯万说在英国伦敦帝国理工学院。一些小分子在肠道穿越血脑屏障影响食欲和精神状态。例如,肠道细菌产生的乙酸可以旅行在老鼠大脑,可以调节食欲,根据2014年的一项研究由加里·弗罗斯特也帝国。⁷该小组还表明SCFAs可以在肠道释放激素影响饥饿。

微生物是一个有趣的地方,有很多化学家的机会

斯旺是一个团队工作的一部分微生物可能如何影响抑郁。研究人员表明,推迟断奶或延长接触母乳在老鼠可以导致则表型。⁸他们发现老鼠断奶在25天的生活相比,代谢有显著差异与断奶在21天。这种变化是一致的与人类代谢签名出现抑郁。研究人员怀疑,答案在于一个名为酪蛋白的牛奶蛋白,由主机分解酶和细菌在肠道解放化合物称为beta-casomorphins, opioid-like属性。

团队已经重复了这个实验,但是添加了抗生素,目前正在探索如何发现可能转化为人类。的抑制细菌与抗生素防止beta-casomorphins的解放,我们就失去了抑郁的影响,提供的证据表明,细菌,”斯万表示。

研究微生物的动物园,酶和代谢产物在我们的消化系统显然是一个重要的和扩展的研究领域。这是一个有趣的地方,有很多机会化学家和化学生物学家。微生物与小分子相互作用,使小分子,Balskus说。如何这人与人之间的变化和肠道微生物的生理后果化学将非常重要的和必要的改变我们的观点它是什么是人类。”

艾玛·戴维斯是一个基于科学作家在主教的Stortford,英国