肺结核的潜在威胁

从历史的角度来看,世界上最致命的传染性疾病是什么?结核病一定是最有力的竞争者之一。17世纪作家约翰·班扬的疾病称为“死亡的众人的船长”仍然是今天确实担心。尽管最近的一些进展,最新发布的数据世界卫生组织(who)(世卫组织)表明,估计有880万例活动性结核病,2010年140万人死于这种疾病。

但当前结核病诊治指南描述它作为治疗和治愈的,那么为什么还这样一个世界性的问题吗?任何传染病的控制可分为三个方面:预防(包括疫苗),诊断和治疗,在这些领域的进展一直缓慢的130年结核病被发现的原因。唯一的广泛使用的结核病疫苗已经存在了90年,也没有针对该疾病的新药已进入40岁以上的诊所。情况下常常误诊或完全错过了。

同名的细菌引起结核病,结核分枝杆菌发现了,罗伯特•科赫,谁还制定了假设,承担他的名字建立传染病的原因。这是一个不寻常的野兽,比大多数细菌增长慢得多,厚外套主要特点是由霉菌酸。它感染肺部的人类宿主,它被巨噬细胞清除残骸和病原体的细胞吞噬并消化它们。不幸的是,结核杆菌可以生活在他们多年没有导致活动性疾病,据估计,大约有三分之一的世界人口携带这“潜伏”形式的结核病。

复杂的治疗

肺结核历来是相关的,在其名字前的消费,与一些著名的文学和知识的数据。济慈和肖邦患有这种疾病,乔治·奥威尔,曾经的一些版税一千九百八十四年进口链霉素——第一个药物证明有效对抗结核病——来自美国。然而,如今的负担的结核病是由最脆弱的根据Mario Raviglione世界卫生组织遏制结核病部门的主任。这指的是世界上最贫穷的人,住在拥挤,卫生条件,经常受到其他条件,增加潜在疾病的几率变得激活。艾滋病毒是最重要的:艾滋病和结核病之间的致命的协同作用常常被描述在文献中。潜伏性结核病是二十倍更有可能成为活跃在HIV阳性的人比那些不。

目前非肺结核的治疗方案是长期的、复杂的,涉及四个从不同的化学类药物。患者在治疗异烟肼,利福平,吡嗪酰胺和乙胺丁醇两个月,然后进一步四异烟肼和利福平。可以理解的是,很多人发现这个方案很难,尤其是当这些药物有副作用:异烟肼可引起神经病变,在艾滋病毒感染者,加剧了可以对肝脏有毒和利福平。世卫组织因此建议点(直接观察治疗,短期课程)策略,医疗工作者直接观察病人服药。虽然不是普遍,这已经被广泛采用,但它是最难保持的贫穷国家和困难的条件下,结核病最容易。

“标准”结核病治疗的复杂性的问题只是冰山一角治疗结核病。耐多药肺结核(MDR),细菌是至少对异烟肼和利福平,现在已经确定在几乎每一个国家。病人被诊断为这种形式的疾病不得不忍受两年课程用有毒的二线药物治疗;一个耐多药结核病患者的治疗费用在英国被估计为£50000 -£100000。广泛耐药结核病,响应更少的药物,也被广泛报道,作为一种完全耐药结核在等意大利的国家,伊朗和印度。

政治和金钱

的政治意愿来解决结核病,以及其他传染病的穷人,可能已经达到了历史低点在年前艾滋病感染被带回公众意识的中心。从那时起,尤其是自世纪之交以来,结核病已经接近舞台中心。这是唯一的其他疾病中明确提到联合国的目标年发展目标6(“抗击艾滋病毒/艾滋病、疟疾和其他疾病的)。在过去的十年中,政府、企业和私人慈善家将巨额资金以历史标准衡量结核病预防和治疗经过全球基金抗艾滋病、疟疾和结核病。

这个基金,然而,没有摆脱全球金融危机的影响:十一和最近一轮融资必须在2011年11月被取消由于短缺捐款,从政府最明显。这个威胁要破坏很多优秀的工作,直到,死因是被等多党议会党团全球肺结核有兴趣的,一群英国政客结核病。即使在这些严峻的时期,我们设法说服英国政府双重贡献这个基金,和其他人也在做着同样的事情,所以如果幸运的话应该很快就会回到正轨”,政策顾问西蒙·洛根说,这组。

全球基金没有汇基金诊断的发现和发展,药物或疫苗。最近的进展,取得了在这些领域,世纪之交以来这已经是相当大的,推动了学术和小型生物技术领域,基因组学的发展。肺结核的基因组发表在1998年,只有三年之后的第一次独立生存的有机体。是大的细菌基因组,四百万个碱基对和3959个蛋白编码基因。250这些都是参与脂肪酸的代谢,包括那些由其复杂的细胞壁。

诊断和药物

但是世界上所有的钱不会产生治愈结核病如果跨学科科学未能交付。(或任何疾病)结核病治疗有效,它必须首先正确诊断。露丝·迈克纳尼来自伦敦卫生和热带医学学院的、英国,解释了这个问题的严重程度:“我们仍然不知道世界上有多少结核病。我们估计,约三分之一的人没有得到确诊,所以他们不治疗,当然,他们仍然传染性。“直到最近,诊断的主要方法包括x光胸透,后跟一个困难的文化增长缓慢的细菌从血液或唾液样本。

第一个分子系统结核病的诊断,造父变星的GeneXpert了世卫组织在2010年底的支持。这个简单易用pcr平台可以返回诊断结核病的不超过一个小时。它唯一的缺点是成本高;即使在10美元的最新补贴率的测试,它是在许多发展中国家无法负担。来自竞争对手的技术进步和竞争将进一步降低价格,但它可能会永远遥不可及的一些需要,”麦克纳尼说。她也担心诊断仍然是原油:迫切需要更多的生物标志物。我们需要能够查看整个面板的抗体和抗原,区分潜伏性和活动性结核病和告诉样品有多耐药,”她补充道。

确诊后治疗。药物发现项目通常专注于一个特定的尚未被满足的医疗需求,和结核病可以提供这些。很明显,需要更广泛的药物,尤其是对抗耐药菌株。进一步重点是短,简单的治疗方案没有耐药结核病,这将是更少的有毒和病人更容易,更适当的治疗病毒与艾滋病病毒。最后,没有药物的潜伏结核感染:这样的一种药物,可以防止疾病的症状和疾病的传播,可以一样有效控制疫苗。在所有情况下,成本始终是一个严重的问题。我们需要开发新的药物,但我们也希望他们在市场上和负担得起的在结核病高发的国家,”洛根说。

第一个细菌基因组序列的公布之后,很多早期药物发现是靶向性。许多研究人员使用生物信息学和结构生物学选择并阐明蛋白质的细节考虑细菌代谢所必需的和相对容易被小分子药物抑制。然而,最近使用phenotype-based化验来选择候选人没有先验知识分子的作用机制已经卷土重来。靶向性的方法有一般未能实现在结核病药物开发的说Geoff Coxon从斯特拉斯克莱德大学的药用化学家,苏格兰和英国结核病药物发现。

许多科学家提倡一个双管齐下的方法结合了靶向性和phenotype-based方法,Sanjib Bhakta英国伦敦大学伯克贝克的其中之一。他的团队已经开发出一种快速表型屏幕- SPOTi,可以评估的潜在anti-tubercular属性在六个月内有多达2000个分子。他们还出版结构墙连接酶的酶家族的研究对分枝杆菌细胞壁的形成至关重要。我们与药用化学家合作大学,伦敦,发展了分子从这些屏幕进入领导,和GSK已经感兴趣的很有前途的分子进入临床试验,“Bhakta说。

显示的承诺

后期药物开发管道终于开始充满希望的候选药物。两个分子与不同的新靶点bedaquiline由詹森(现在是强生公司的一部分)和大冢delamanid现在进入第三阶段的临床试验。

Bedaquiline,发现通过表型屏幕和被认为是主动对药敏结核病和耐药结核病的,有一个意想不到的目标:分枝杆菌腺苷三磷酸酶。“没有人会发现细菌atp酶作为抗结核药物的一个有趣的目标,因为它的感知与人类线粒体atp酶相似,“说柯恩安德利,杰出的研究员詹森。尽管这种相似性,有几个关键酶活性部位的氨基酸差异,这些都是足以导致药物特异性。这药物开发者一个教训:是一个(细菌)蛋白质成为药物作用的目标,而不应被排除在外,因为它有一个人类的同系物。”詹森已经分子通过对耐多药结核病二期临床试验,试验对药物敏感的疾病是由非营利组织全球结核病药物开发联盟。

imidazooxazole大冢的分子,也显示特定承诺对耐药菌株的结核病。块两个霉菌酸的合成,在分枝杆菌代谢是必要的。“二期试验表明,添加delamanid标准治疗耐多药结核病可以显著提高响应率,”拉里的会谈中说,全球临床发展副总裁大冢。

耐多药结核病的delamanid III期试验刚刚开始,公司一种新药申请提出的欧洲药品局2011年12月在耐多药结核病药物。2012年7月,强生公司提交了新药申请bedaquiline与美国食品和药物管理对相同的条件。如果或当应用程序会导致一个完整的登记、药物可能是第一部小说anti-tubercular进入诊所的近半个世纪。仍有很长的路要走,然而。肺结核的后期临床试验是漫长的,复杂的,需要招募国际病人;尤其难找到足够的确切诊断耐药结核病患者适合试用协议,”帕特里克·菲利普斯说,高级统计学家MRC临床试验单位在伦敦。他们会因此经常被作为协作运行,有时涉及两个公共和私营部门。

这些都是激动人心的时刻结核病研究和药物开发,也有乐观的理由,漫长的等待新药物很快就会过去。十四年之后出版的结核病基因,可以想象当时的鸡尾酒药物来治疗一个人肺结核病人可能是特制的使用知识的基因组的细菌感染。这种个人化药物的肺结核病人应该在技术上成为可能之前很长,但它仍将是贵:“投资技术转移需要确保新的诊断和药物到达那些最需要,最脆弱,“Raviglione说。