分子,使记忆

操纵内存是一个流行主题在科幻小说和电影的情节美丽心灵的永恒阳光和总记得可能是牵强附会,最新进展使记忆力增强不仅仅是幻想。自1990年代初以来,神经学家已经拼凑我们如何建立复杂的拼图,失去记忆,这越来越多的分子理解可能很快就会被用来帮助那些患有神经退行性疾病或与药物成瘾。

第一个转基因小鼠改善学习和记忆被Joe Tsien创建于1999年,在美国普林斯顿大学的神经生物学家。他叫新菌株Doogie,后早熟的青少年电视医生。动物可以解决迷宫在平时的一半时间和保留这些知识比往常更长时间。Doogie老鼠NR2B基因的额外拷贝——负责生产蛋白质NMDA (N-methyl-d-aspartate)的信号物质谷氨酸受体。

Doogie老鼠证实了门冬氨酸受体对学习和记忆的重要性通过一种机制几乎相同的人类和啮齿动物-长期势差现象(LTP)。它会导致更强的反应与重复刺激的神经连接通过改造和扩大神经元之间的突触——小缺口。神经元一端有卷须叫树突接收信息,和长纤维、轴突的被称为神经递质的释放的化学物质。这些跨突触间隙和在邻近细胞膜受体结合,引发进一步的信号级联。

简单地说,学习包括两个事件的协会。门冬氨酸的重要性在于,它提供了一种通过操作只有当它收到来自两个神经元的信号。在受体的中心有一个通道,被一个镁离子。外部刺激导致两极化,钠离子进入神经元,立即增加电压。级联过程沿着细胞突触终端,释放谷氨酸NMDA受体分子穿过突触间隙。由两个神经元刺激时,镁离子的变化,与钙离子向细胞。这触发细胞内的信号级联,最终导致突触和额外的门冬氨酸受体的增长。这些突触扩大新记忆的物质基础。

控制内存与表观遗传学

一个悬而未决的问题是大脑如何维护一个内存很长一段时间,当蛋白质参与他们的存储恶化。你需要某种持久或延续机制维持记忆痕迹如果组件的内存正在退化,”说考特尼·米勒斯克里普斯研究所的神经生物学家,在佛罗里达,我们。米勒在这个问题的研究人员在实验室大卫·斯韦特伯明翰阿拉巴马大学的我们,让他们考虑表观遗传学的角色。表观遗传学解释了细胞开关基因“上”和“关闭”来产生不同的蛋白质。一种机制是DNA甲基化。当一些甲基化的胞嘧啶基地5个芳环的位置,获得DNA被阻塞和基因可以关闭。缺乏甲基有相反的效果,交换基因。

2007年,米勒和斯韦特表明,负责DNA甲基化的酶,DNA甲基转移酶(DNMTs),增加一只老鼠的大脑海马的学习后,也发现许多基因DNA甲基化的迅速开启和关闭。¹海马体是大脑深处一个区域确定为重要的记忆。米勒和斯韦特测试老鼠的学习使用恐惧调节实验,动物被训练来将一个特定的环境与电击。随后,如果恐惧记忆形成,老鼠冻结当引入环境。他们发现记忆的形成可以通过给大鼠停止块DNMTs的作用的化学物质。这些DNA甲基化变化仅仅持续了一天,这表明只有最初的记忆存储发生在海马体。进一步的实验学习一个月后显示增加DNA甲基化在皮质——大脑的外层,长期记忆被认为居住的地方。²

另一个控制基因表达的表观遗传机制是组蛋白乙酰化作用在2007年,Li-Huei蔡和安德烈·费舍尔在美国麻省理工学院的显示,它也有一个在学习和记忆中的作用。³组蛋白是蛋白质的DNA包裹在细胞核周围形成一个复杂的称为染色质。添加或删除或甲基乙酰赖氨酸氨基酸组蛋白控制的可访问性DNA的复制,从而打开或关闭基因。

蔡和费舍尔在寻找方法来提高学习和记忆的神经退行性疾病的患者。他们第一次表明,增加学习能力与组蛋白乙酰化作用在海马体。然后,通过抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC),除去组蛋白乙酰基的酶,他们能够提高小鼠转基因模型的认知能力受损阿尔茨海默氏病的发展。

事实上,以及内存放缓恶化,HDAC抑制剂似乎让动物找回失去的记忆。蔡,费舍尔老年痴呆模型动物经历了恐惧条件反射之前出现记忆丧失和给他们一个月的HDAC抑制剂。他们发现自己的能力召回恐惧条件反射回来。实际上这个过程是如何发生的还不清楚,但蔡理论。在神经退化、连接性是受损的记忆不能检索。HDAC抑制剂的突触密度增加,从而可能修复大脑回路和促进远程记忆。”

米勒还调查另一个表观遗传控制系统的作用,微RNA -小RNA片段,大约22完全长。这些分子阻止蛋白生产给予调节基因的另一种方式。的小分子核糖核酸是吸引人的,因为他们潜在的能力调节数百种不同的基因目标——你可能会对记忆有一个很深远的影响,”她解释说。米勒发现微rna水平变化在啮齿动物的杏仁核、大脑的情感记忆中心。特别是,学习后,微rna - 182下降到几乎检测不到的水平。分子被认定为阻遏蛋白肌动蛋白,这是一个细胞细胞骨架的一部分,但也有一个重要的角色在突触的改造和发展。G-actin球状的单体形式,称为f -肌动蛋白能够形成聚合物微丝骨架分支和脊柱象形式结构导致突触的扩大。缺乏微rna - 182促进肌动蛋白合成和加强突触连接记忆形成的必要条件。⁴

表观遗传学的作用也许可以解释为什么记忆随着年龄的增长而恶化。越来越多的研究表明表观遗传控制失去了随着年龄的增长,导致癌症和糖尿病。所以记忆丧失是由于类似的过程吗?根据蔡,当小鼠年龄、基因的表达负责学习和记忆是大幅减少,是组蛋白乙酰化作用在这些基因。随着你的年龄,如果微rna - 182水平上升,这可能是一个很难抑制他们充分允许记忆形成,”米勒建议,但她补充道这只是猜测。

活跃的忘记

神经系统科学家阿提拉Stetak瑞士巴塞尔大学的一直在研究硬币的另一面——遗忘。Stetak说,它不仅仅是一个被动的过程,记忆被覆盖或腐烂,但生化控制,他称之为“主动遗忘”。Stetak的发现发表在今年3月,⁵来自实验与蛔虫。记忆可以被调节测试他们把化学如双乙酰和饥饿,记忆会使他们避免双乙酰将来实验一段时间。Stetak发现蠕虫转基因没有一种叫做武藏的蛋白质似乎不那么健忘,使联想记忆了。

Stetak表明谷氨酸受体启动记忆形成机制和遗忘。就像一个开关,两边,因此存储和删除存储。存储包括一个复杂的途径,提升者通过蛋白,肌动蛋白分支和肌动蛋白解聚块adducin。但是在竞争中,武藏蛋白质似乎停止分支和破坏肌动蛋白聚合物,导致记忆丧失。这些过程的平衡是至关重要的,留住记忆,但控制哪些记忆保存,哪些还不清楚。

上瘾是一个地方忘记可能是一个优势。有这些关联,形成了与药物使用,所以吸毒者有成百上千的触发器,可以让他们思考越来越高,他们经历的渴望,它可能非常难以抗拒,”米勒解释道。她开始调查药物记忆与丈夫合作,Gavin Rumbaugh斯克里普斯的神经学家。他们先前发现的分子马达蛋白肌球蛋白II是参与促进肌动蛋白聚合的身体推包周围肌动蛋白分子,并通过阻断其行动他们可以防止记忆的巩固。

米勒和Rumbaugh怀疑这可能有助于减少在啮齿动物甲基苯丙胺成瘾的记忆。他们对老鼠和老鼠大脑的杏仁核区域latrunculin,天然产物提取海绵块肌凝蛋白吗?二世和肌动蛋白聚合。他们创造了甲基苯丙胺和许多环境因素之间的联系,然后测试动物的三天后,看看他们寻找药物暴露在相同的环境。⁶“我们有一个非常大的惊喜,”米勒说。当我们给他们毒品就在测试之前,内存立即走了。这对我们没有任何意义,因为你可以做同样的操作完全相同的大脑区域类似的恐惧记忆,它没有影响”。

大量的头抓后,米勒和Raumbaugh得出结论,不同的肌动蛋白状态必须存在于不同类型的记忆。在某些情况下,比如在恐惧记忆,聚合生成肌动蛋白是稳定的,但在愉悦的药物的情况下内存,肌动蛋白在突触似乎继续与新的周期G-actin一端单体添加和删除。

记忆的存在与制造和之间的平衡打破肌动蛋白聚合物,聚合物纤维形成,增加的速度必须大于清除的速率。当latrunculin添加肌动蛋白聚合物纤维分崩离析,米勒解释道“大概是因为肌动蛋白是特定刺继续循环存储药物相关记忆’。恐惧记忆,肌动蛋白细胞骨架很快企稳,所以latrunculin没有效果。

恢复记忆

理解的机制,使记忆可以帮助治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症、阿尔茨海默氏病协会预测将会影响一百万人于2021年在英国。几种方法来阻止记忆丧失已经试过了。一是目标转录因子(环腺苷酸反应元件结合蛋白),分子激活基因所需的长期记忆的形成。

蒂姆•塔利在2003年,然后在冷泉港实验室在美国,表明药物可能增加分子活动和提高转基因小鼠的记忆力与神经退行性疾病和他继续开发CREB-modulating药物。蔡说,几家生物技术公司正在努力开发组蛋白deacetylse抑制剂对神经退行性疾病,但这存在很多疑问在他们的安全。的关心…是不特定的,”她说:这些药物打开或关闭其他基因,因此可以有不可预见的副作用。

关注最近转向治疗可能提高唐氏综合症患者的记忆,条件引起的第三份21号染色体。在2007年,平衡疗法成立开发工作克雷格·海勒和克雷格·加纳斯坦福大学的我们,公司目前有药物,pentylenetetrazole (PTZ),在临床试验中。海勒说,最初的想法来自研究生法比费尔南德斯建议记忆的问题是太多的抑制机制。“我们倾向于认为大脑像一个傀儡主人拉弦,但事实上大脑更像是交响乐指挥家带来一些东西,减轻其他东西下来,“海勒说。

斯坦福大学的研究小组发现,PTZ能够提高小鼠的学习能力与唐氏综合症基因工程⁷通过阻断受体神经递质的GABA(伽马氨基丁酸)。这些受体开放渠道,使氯离子流入细胞和对抗两极化的火花神经信号的过程。通过抑制抑制亢进,记忆可以提高。

智能药丸?

对正常小鼠PTZ没有影响,但其他药物当然和所谓的“智能药物”已经在使用。例如,莫达非尼药物许可治疗嗜睡症,已成为受学生欢迎,他经常在网上获取。它被认为与神经递质和有证据表明它可以提高认知能力,包括记忆力。海勒说,他会谨慎提供认知增强剂一般人群,尤其是考虑到已经有问题与注意力缺陷等药物的过度使用哌醋甲酯(利他林)。

除了安全问题,安德斯·桑德伯格牛津大学生物伦理学家的未来人类的学院在英国,认为“没有真正的混战反对增强”。他不相信有一个独特的治疗认知障碍和提高正常性能。总是有很多变化在人类的特征,”他说。但许多人不舒服,认为这些药物会给用户一个不公平的优势,导致其他人被迫把他们。

桑德伯格认为你需要考虑一个活动是否完全竞争;例如,他说掺杂是反对这个主意的运动是什么。另一方面,如果我们考虑大学的主要目的是获得知识本身,而不是参加考试,那么记忆增强可能会帮助学习潜能最大化。桑德伯格给出的例子一个数学家增强剂。“我们不在乎的心态,当他发现聪明的定理,我们只关心这个定理。的工作,人们常将长时间执行,认知增强剂可能也是一个好处。例如,睡眠不足的外科医生2012年的一项研究显示服用莫达非尼时,他们表现更好解决问题的任务。⁸

将来,它并不是那么难以想象服用增强药物连同你的早晨咖啡,避免神经退化的影响,提高你的记忆力。在科幻小说的内存控制建议可能总是幻想,我们肯定是慢慢慢慢接近理解和控制我们记得我们忘记。

瑞秋巴西是一个基于科学作家在伦敦,英国