默克公司在糖尿病药物中发现亚硝胺来源

美国制药巨头默克公司发现了三种含有有效成分西格列汀的畅销糖尿病药物中亚硝胺污染物的原因。亚硝胺杂质有致癌的可能性，近年来在多种药物中检测出亚硝胺杂质后，监管机构对其审查越来越严格。

Merck证实已向相关部门提交了关于Januvia(西格列汀)、Janumet(西格列汀与二甲双胍)和Steglujan (ertugliflozin与西格列汀)的研究结果。该发言人说，特定的亚硝胺7-亚硝基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑啉-[4,3-a]吡嗪(NTTP)“是在产品制造过程中形成的，主要是在随后的药品储存过程中形成的”。他们补充说，该公司已经建立了额外的质量控制，预计今年能够持续降低NTTP水平，以满足长期可接受的每日摄入量，不过具体的时间框架将根据制定工艺修改的时间进展以及与全球卫生当局的接触而定。

默克公司的药物问题出现在2022年8月。那时，美国食品和药物管理局(FDA)同意暂时允许更高的NTTP水平，以避免短缺．该公司自2022年7月以来一直对产品进行监测，“以确保所有批次在产品保质期内满足商定的临时可接受的每日NTTP限制”。

Sebastian Schmidtsdorff，柏林质量部门副主管，德国色谱专家Chromicent和同事们发表了一种分析西格列汀-二甲双胍组合中亚硝胺的方法比如2021年4月的一月份。这是因为二甲双胍，一种像西格列汀一样的富氮化合物，是第一批显示亚硝胺污染的药物之一，而不是他们之前发现西格列汀有任何明显的问题。

根据他对亚硝胺污染物的研究经验，Schmidtsdorff指出，像修订后的FDA水平这样的摄入限制在很大程度上取决于分子结构。亚硝胺在被我们细胞中的细胞色素P450酶激活之前不会导致细胞突变和潜在的癌变。它们的分子结构与这些酶的匹配程度显著影响亚硝胺的诱变潜力。大体积亚硝胺可能具有较高的可接受摄入量，或者根本没有诱变作用。

一些含有仲胺的活性物质似乎特别容易发生这种反应

默克公司发言人声称暂时放宽的限制是安全的。他们说:“我们的科学和医疗风险评估发现，以目前的NTTP水平，对患者安全的风险可以忽略不计，包括对已经服用这些药物多年的患者。”“我们将继续迅速加强控制，进一步减少NTTP水平，以满足长期可接受的每日摄入量水平。”

然而，Schmidtsdorff强调，目前与原药有关的亚硝胺杂质(而不是来自溶剂或其他成分的亚硝胺杂质)的问题普遍存在。含胺化合物和共轭富氮体系通常最受影响。Schmidtsdorff估计，大约20-30%的药物及其中间体可以形成亚硝胺。

欧洲药品管理局的一位发言人补充说，科学家认为，当原料药中的胺基和配方中其他成分中的微量亚硝酸盐杂质在生产过程中发生反应时，就会形成亚硝胺。他们说:“一些含有仲胺的活性物质似乎特别容易发生这种反应。”“还观察到一些含有叔胺或其他相关结构特征的活性物质的案例。”betway必威游戏下载大全

协调需要

Schmidtsdorff透露，由于大量的原药可能受到亚硝胺杂质的影响，Chromicent“目前正面临来自(制造商)的大量要求和监管机构的后续调查”。他说，分析实验室无法及时处理所有样本。为了帮助加快这一过程，Schmidtsdorff和他的同事2021年的论文详细介绍了超临界流体色谱-串联质谱法，他们认为这可能是发现问题物质的通用技术。该团队尽可能自由地分享了这种方法，以确保问题得到迅速解决。

Schmidtsdorff说:“我们希望官方控制实验室协会能够在分析部分发挥更强的领导和协调作用。”“应该公开免费获得和已经验证过的方法，然后只需要转让或重新验证。”EMA发言人表示，“世界各地的监管检测实验室已经在相互分享分析方法的信息，并向(制造商)提供这些信息。”

联系了必威体育 红利账户美国食品和药物管理局暗示，这些杂质的发现主要得益于分析技术的改进。一位发言人说:“我们不断获得关于药物的新知识，这使我们能够识别并迅速解决患者之前未知的风险。”“当我们发现对患者构成潜在风险的药物质量漏洞时，我们会尽一切努力了解问题，并尽可能快速准确地向公众提供最佳建议。”我们将继续调查并努力确保这些类型的杂质不超过可接受的限度，以便患者可以放心地继续服用药物。”