强有力的冠状病毒药物候选设计使用关键病毒酶的三维结构

三维体系结构的主要蛋白酶Sars-CoV-2已经解决了第一次。¹结构细节打开一个路径治疗Covid-19通过创建的这种酶抑制剂影响病毒的复制。

世界卫生组织宣布3月11日Covid-19流行病的爆发。截止3月27日,有超过530000例确诊病例和24075例死亡。

主要Sars-CoV-2蛋白酶是一种酶,这种酶是病毒的关键。处理一个大型多蛋白- 790 kda病毒劫持自己的细胞的机械,然后劈开成12小的蛋白质,包括机械复制所需的本身。团队吕贝克大学之前开发的广谱抑制剂在这种蛋白酶,被称为α-ketoamides,主要两种类型的冠状病毒感染人类。²

为了更好地调整这些抑制剂Sars-CoV-2,病毒学家领导的研究小组罗尔夫。利用高强度的x射线光源从柏林同步源贝茜II阐明的主要蛋白酶3 d结构。晶体结构,包括蛋白酶和α-ketoamide抑制剂之间的配合物,提供一个发展的起点为目标的新抑制剂或药物的酶。这些药物可能会影响蛋白质和阻碍其功能上的特定点,灭活病毒或至少使它更致命。

一种化合物,α-ketoamide 13 b,抑制病毒的主要蛋白酶,即病毒以及相关。13 b抑制剂开发的希尔根菲尔德的实验室给老鼠使用蛋白酶nebuliser没有任何不利影响。这表明直接输送到肺部Covid-19患者可能是可行的。

为了得到这种化合物在体内持续的时间要长,希尔根菲尔德的团队的原始蛋白酶抑制剂修改隐藏在羟基吡啶环酰胺键。这将从基质复合酶抑制剂,并保护它免受破坏人体蛋白酶。的疏水性化合物也调整,减少其与血浆蛋白结合,提高溶解度。

病毒的主要蛋白酶已被证明是至关重要的在其他相关病毒和人体中没有相同的蛋白酶,它是一个可行的目标,”笔记生物化学家查尔斯Craik加州大学旧金山。也许最好的例子那些对抗HIV蛋白酶抑制剂。

“这是一个很好的起点,”Craik补充道,指的是13 b抑制剂。更多的药物如属性必须采取避免代谢的药物,改善其跨膜能力和受感染的细胞内病毒酶。”

增加了Sars-CoV-2蛋白特异性也将是有益的。在人们没有这样的蛋白酶,但有酶进行重要功能密切相关。抑制他们可能会导致严重的副作用。