药物发现的筛检策略追求光催化耦合

科学家们耦合的高通量和流技术来识别新的合成路线和反应用于药物发现。流程使用液体处理机器人同时运行数以百计的反应,识别成功的转换,并扩展的产品通过运行成功的反应在连续流反应器。它代表了high-throughput-based工作流首次被用来找到photoredox-mediated碳氢键functionalisation反应。¹

目前,确定新药的主要方法之一是fragment-based药物发现。库的筛选小分子碎片对目标蛋白质识别冲击与高亲和力结合的。然后,在这一过程被称为fragment-to-lead优化,这些分子生长在特定的方向,使一个更大的分子,正确的官能团在正确的位置来绑定更多的目标蛋白质的表面。

有时化学存在,允许您轻松地种植这些特定方向的碎片击中,但通常我们发现,没有可用的化学反应,”克里斯·约翰逊说,在英国剑桥,Astex制药。和他一起Astex同事瑞秋格兰杰与剑桥大学合作,约翰逊着手开发一种过程识别所需的化学functionalise碎片和获得大量有用的产品。

他们专注于photocatalysed functionalisation heteroarenes的结构出现在许多常见的药物化合物,但往往很难functionalise fragment-to-lead最优化。我们想把本地片段和直接阐述通过碳氢键functionalisation无需官能团处理。直接functionalise哌嗪类和吗啉往往很难,所以我们决定从他们开始,”格兰杰说。

使用工作流,他们筛选条件超过760反应摩尔范围,确定最佳的反应条件通过观察相对转换成产品通过高效液相色谱法。这确定最优条件的photoredox-catalysed耦合heteroarenes氨基甲酰胺。然而,Astex团队没有唯一致力于这些反应,而在前几周的出版他们的研究,两个不同的实验室也报道了他们的研究结果在同一类型的交叉耦合反应。^2、3

“Photoredox是一个热门领域,”约翰逊说。'我们的工作的重点是使用的方法——碎片击中,开发新的化学functionalise,不一定知道精确的反应将被发现。

伊恩·戴维斯的科学关系主管普林斯顿大学催化研究所,我们也开发药物发现的光催化反应,这些新方法印象深刻。Astex已建立使用记录fragment-based药物发现,这是令人兴奋的看到他们扩展他们的化学工具箱使用最新的方法来改善他们的fragment-to-lead平台,”他说。

集团在Astex已经使用工作流发现其他成功functionalisation反应和说的方法也可以应用于non-fragment-based药物发现过程,如functionalisation晚期。