综合改革丙型肝炎药物可以减轻制造业的要求

默克公司的一个团队已经开发出一种五步方法合成uprifosbuvir增长了50倍的收益率在过去制造过程。可伸缩策略最小化不良一面可以适应产品和合成一系列核苷为抗病毒疗法帮助满足全球需求。

Uprifosbuvir治疗慢性丙型肝炎感染。这个nucleoside-based分子抑制特定的RNA聚合酶,从而限制了病毒复制。原来的路线uprifosbuvir需要12个人的步骤,一些遭受贫穷地区,选择性很大,导致最终产品的1%的收益率。通过缩短合成路线五个步骤和精心优化反应条件,以最大化选择性,默克公司团队,领导的阿提斯动物园Klapars时,取得了50%的总收率超过100公斤的化合物。

团队选择了一个现成的尿苷为起始原料为核苷成分。一个具有挑战性的functionalisation当时要求在2′-安置。然后他们探索一个商业上可行的保护使用酰氯化物集团战略,通过仔细选择溶剂和路易斯酸性添加剂,提供所需的保护异构体是在氧化前必要的酮。这种方法complexation-driven选择性酰基迁移和氧化允许50:1选择性尿苷的起始物料。

甲基氯取代基随后介绍了2′-安置通过烯化作用和氢氯化反应序列。安装过程中甲基取代基当时适应提高成本,安全和环境影响,通过使用一个organomanganese试剂。有选择地把叔醇,偶然发现FeCl团队₃h·6₂O和tetramethyldisiloxane作为一种廉价的试剂来推动平衡向叔烷基氯化高选择性很大,推出uprifosbuvir的完整的核苷结构。

最后,phosphoramidate侧链是连接使用一个特别设计的手性亲核的咪唑氨基甲酸酯催化剂,交付uprifosbuvir在一个令人印象深刻的总收率50%。

“最具挑战性的一步的优化是complexation-driven选择性酰基迁移和氧化,因为转换的数量都是相互关联的,”突出了Klapars。的反应选择性无疑是一个重要因素。确保鲁棒性和可扩展性的反应是我们工作的指导原则之一。我们竭尽全力了解反应工作,定义操作范围,提供高质量的产品在任何所需的规模。”

凯瑟琳Seley-Radtke核苷药物的设计专家马里兰大学巴尔的摩县在美国,改进后的协议是留下了很深的印象。他们设法把东西是相当复杂的,让它非常简单,非常简单,非常高产与易接近的材料。他们从极度贫穷的收益率在产量增长了50倍。我认为主要的方面是他们能够达到的定向性。我认为它可能产生巨大的影响。”

Erik De Clercq比利时,君威医学研究所的科学家之一的第一批抗艾滋病病毒药物,还说的方法可能有广泛的适用性。报道的方法可能显示derivatisation抗病毒药物的效用,当然C-nucleoside pyrazofurin等类似物remdisivir等。”