列:在管道

德里克·劳思考磷酸酶抑制剂的可能性

很难记住,但在大约20年前,制药行业普遍的看法是,激酶酶可能是无药可治的。人工作,真的,但他们担心的人。化学的起点不是很吸引人,也没有人抱有很大希望获得选择性抑制剂。比较数量的激酶蛋白残留物的数量被他们磷酸化,很明显,这些酶是非常繁忙和广泛。你怎么能抑制他们没有降低各种意想不到的后果呢?

但是时代改变了,我们和他们改变:这些天激酶抑制剂无处不在。有毒副作用(这一次)变成了可怕的比预期的少。几十个已知结构图案作为药物发现模板的区域,所有的东西都从single-enzyme-only选择性。整理所有的临床影响这些现在是病原一步——一个看起来占领我们多年来。

让我们觉得像药物研究机构的负责人:如果字段太well-ploughed,为什么不工作从另一端看磷酸酶磷酸化酶呢?如果一个类phosphate-wrangling酶变成了自己的行业,也许另一个。和有有趣的目标——蛋白酪氨酸磷酸酶1 b(应用PTP1B),例如,中间的胰岛素和瘦素信号通路。与酶淘汰出现正常的老鼠,但改善血糖和血脂水平。甚至更突出的,他们几乎不增加体重,无论什么样的可怕的高脂肪饮食你穿上。一个机会等待了吗?

不,很明显。年的工作未能提供一个好的应用PTP1B抑制剂。人们仍在,但世界上每一个主要的药物发现组织殴打,其中一些不止一次。这些天,无药可治这个词之前,这些提议像个保镖,横加阻拦合力挫败潜在粉丝和怒视着那些试图进行眼神交流。是什么问题?

最大的可能是一个结合位点药物目标。激酶磷酸转移到蛋白质,但磷酸酶已经承认的。这意味着一个极地绑定口袋,内衬正电荷——一个可怜的符合大多数化合物筛选库。药物化学家往往避免高度带电分子,(通常是合理的)相信他们在口服吸收,表现不佳的细胞渗透和代谢间隙。没什么意义的剂量复合永不让它从肠道进入血液。即使他们做,他们往往通过肾脏立即冲出来,或者粘得太紧,血浆蛋白,他们骑在数周。这两个是一个药物开发组织那么有趣。

有一个更早的问题这样的化合物。他们更难以通过通常的各种有机化学和净化技术。我们的同事和我们提出各种各样的投诉不溶性药物的候选人,但这是一个可耻的药物化学的秘密:我们实际上并不关心太水溶性的化合物。他们带我们到一个单调乏味的(通常不熟悉)的世界lyophilisers和离子交换列。扔掉有机层中提取可以感觉到不自然;大多数台式化学家们会更喜欢一些美好的乙酸乙酯溶解。

我们愿意在水里工作,但是,如果只有药物候选人的尽头。但是其他重要因素阻碍磷酸酶抑制剂是该类酶的数量远远少于激酶。他们显然而努力,这意味着所有这些担忧选择性和毒性,徘徊在激酶项目仍然可以适用于磷酸酶,它们更难消除。显然有一些你不想打扰的磷酸酶。例如,一个叫PTEN是一种很常见的肿瘤抑制蛋白。失去的第一件事当许多癌症细胞系跨越阴暗面,所以用药物抑制候选人几乎肯定会是一个坏主意。

这里是一个例子发生在药物发现许多看似好点子。他们是复杂多出现在第一次检查。我们还可能看到磷酸酶抑制剂上市,但这里有一个预测:如果他们这样做,他们最可能的治疗领域到目前为止是最宽容的一个副作用,最绝望的患者人群:肿瘤。激酶抑制剂在这里第一次出现,它可能是最适合蛋白质磷酸化,另一边。

德里克·劳是一种药用化学家致力于在美国临床前药物发现