药物化学家需要克服对模糊蛋白质的恐惧
有机化学家把他们自己的观点带到药物发现，以及一般的生物学。我们已经习惯了相对较小的分子——它们很容易制造和研究，而且我们确实非常了解它们的结构。我们收集它们的各种光谱数据，我们可以在质谱仪上告诉你(例如)它们的预期峰值，精确到小数点后四位。相比之下，生物分子对我们来说可能又大又模糊。最小的蛋白质和寡核苷酸仍然相对巨大，而最大的蛋白质和寡核苷酸基本上无法用我们喜欢的逐个原子的方式来理解。
但是药物化学家(有机化学家的一个亚种)通过专注于结合位点来解决这个问题，这些结合位点既更有结构，又在心理上更易于管理。小分子往往也适合它们，如果你对配体结合位点的整体结构有了很好的了解，你就可以做一些非常有用的工作。世界一切都好。但那些似乎根本没有多少结构的蛋白质呢?它们的存在;事实上，他们有很多。即使是想到它们，一个具有结构思维的化学家也会有一种紧张、沮丧的感觉。
问题是，这些事情不能被忽视，尽管这可能是一个令人欣慰的选择。本质上无序的蛋白质太重要了——它们不成比例地出现在细胞中大型信号网络的中心，并在转录复合物中发挥关键作用。它们也经常出现在细胞内短暂的相分离液滴中，即“生物分子冷凝物”，其令人困惑的行为对许多过程(对细胞应激的反应，蛋白质的管理，转录等)越来越重要。所以我们将不得不学会处理这些事情。
幸运的是，他们中的一些人(虽然仍然很奇怪)比他们看起来更友好。这些是形状变化的蛋白质，它们在单独时是无序的，但在它们的结合伙伴的陪伴下具有完全合理的结构。看到它们如此容易地以如此多不同的形式和功能出现是令人不安的，但至少它们中的每一个都是可以研究的真实结构(在某些情况下，一直到x射线晶体学的程度)。但真正令人不安的是，它们似乎在无序的情况下仍能正常工作，正是在这里，下沉的感觉又回来了，同时还有累积的利息、滞纳金和罚款。
例如，有一种具有长而无序的尾巴的蛋白质，在整个区域的氨基酸序列被打乱后，其功能显然完全相同。试着将这种行为与定义好的结构结合起来!更难处理的是整个模糊的蛋白质复合物，它们似乎在不断变化，但仍然设法粘在一起并完成它们的工作。有了这些，任何有序的化合物绑定袋或表面的想法似乎都不适用。化学家对这些东西的恐惧部分是担心小分子会被证明与任何处理它们的尝试无关。
但在实际的担忧之外，还有一个哲学上的担忧。长期以来，结构似乎是理解活细胞内部真正发生的事情的唯一途径。尽管有这么多的复杂性和动力学变化，我们总是希望故事可以归结为在明确的空间安排中的结构化分子。然而，真实的故事可能一直都不一样。我们甚至很难在脑海中描绘出这些模糊的复合物是如何工作的，而对于大多数有机化学家来说，脑海中的画面就是我们思考的方式。我得承认，我自己仍在研究这个问题，希望能找到一个好的工作类比，但到目前为止，我得到的都是一些奇怪的愿景，比如某种功能的移动棉絮团或类似的东西。你可以想象，这些图像对我没有什么好处。
当然，坦率地说，并不要求用这样的术语——或者任何术语——来理解细胞生物学的现实。但虚无主义是最后的手段，肯定没有出路。我们肯定能想出一些能让情况更清楚一点的办法吧?
暂无评论