把化学药物化学

现代药物发现是建立在使小分子的能力,许多类似天然产品。如果一个人看着药物发现和发明的列表,这是国家开创了合成(例如,美国、英国和德国),是当今工业的出生地。

早在1980年代,药物化学部门仍synthesis-driven。然而,在过去的25年里,专注于合成下降。今天,合成技术价值和欣赏更比化学药物化学的发展,虽然是同样重要的。这种变化的原因有多种,但主要责任在于生产力的方式。

数字游戏

在1980年代末,随着专利到期的后果变得明显,压力是研发提供下一轮的大片。由误以为这些会发现如果我们只是取得足够的分子,药物的发明成为一个数字游戏。高通量合成的到来打开了大门,两个简单的指标出现主导产业:分子的数目每年每化学家和开发候选人的数量。

对合成的影响是不可避免的。提供这些指标的唯一方法是简化任务,所以合成降低复杂性。组合化学进一步降低合成多样性,因为只有少量的反应是足够一般是有用的在图书馆准备。¹

真正的失去了多样性化学家在熟悉模板和反应。同时,组合化学添加剂的特性创建分子不利的属性(亲油性,分子量)的效率略低于先前分子。dash对数字似乎也减少手性,大概是因为手性池是有限的和不对称合成需要额外的分析和优化。证据是相当良好的文档记录,²,我相信这是一个重要的组件的成功率降低该行业遭受了。

生产力的定义是单位质量生产单位的努力,虽然数量很容易测量,质量要困难得多。没有有意义的措施,数字成为最好的无用的,在最坏的情况下有害的。

药物的空间

数字游戏的方法似乎有意义,考虑估计有10²⁵到10⁶⁰有机小分子可能成为药物(有足够的活动和正确的物理性质)。然而,一个潜在的药物有许多障碍需要克服市场的路上,和分子的数量会让小得多。

这个子集,我们叫它“NDA(新药应用程序)空间”,可以被认为是高密度点分散在更大的药物活性化学空间。这个想法是暗示来自特定目标分子,改变其结构,甚至略微减少合成的挑战很可能使化合物使其市场的区别。的确,有越来越多的证据表明等其他因素可以确定分子的三维形状选择性和效力,除了其物理和化学性质。

但还有另一个,很少讨论,分工化学空间,我会术语“难做”的空间。与前面的描述符,难做空间的大小,在许多情况下,有限的合成化学家的技能;越好,越小。将产生大量的分子阻碍了化学家从探索难做空间和减少强调综合技能。因此,难做空间的大小增加,进一步限制药物化学部门的分子靶点的选择。

给定的结构和合成的复杂性之间的联系,我相信难做化学空间的忽视表示一个发明新药,错过了机会,专注于简单的合成受损我们调查这个空间的能力。不知道有人可能认为是有趣的更高密度的NDA候选人难做化学空间——我们只能通过冒险进入找到它。反过来,这将改变容易做难做,因为时间和精力——当概念的变化Brillinta (ticagrelor)进入开发、生产的第一公斤是一个巨大的团队的努力。几年后,我们可以让吨。

像别人说的,³是时候突出合成技能不足,开始解决这个问题。我们必须重视合成药物发明和发展的一个基本方面,和有勇气支持药物化学家的追求困难的目标。

大卫Lathbury化学发展业务的副总裁奥尔巴尼分子研究(阿姆里)