扩大瓶颈

化学中有一些术语可以帮助普通大众理解，如果他们知道的话。我看到许多非化学家称赞的一个概念是“限速步骤”。我们化学家习惯于把反应机制分为几个独立的阶段，并意识到它们并非都能同样顺利地运行。这个过程的一个特定部分(键的旋转，重排，阴离子的形成等等)会成为整个过程的瓶颈。你所做的任何事情都不会加速整个反应，除非它解决了那个特定的减速。

人们认识到这个概念，即使他们没有在这些方面考虑过。但有时，作为一名药物发现化学家，我怀疑自己是否认识到这一点。药物发现的整个过程有很多步骤，毫无疑问，其中一些步骤比其他步骤更慢，更困难。我想提醒人们(包括我自己)的是，在药物发现过程中，没有一个真正的限速步骤与化学有多大关系。

我意识到我可能听起来像是在推卸责任。或者我甚至可能听起来有点像异教徒——特别是如果你习惯于认为化学家做的是“先打后导”的工作，从主屏幕上评估一大堆化学型，然后看看哪些是真正的结果。或者，如果你想象项目团队，一个接一个地合成类似物，试图优化临床候选药物所需的所有特性，所有这些都是在同一时间进行的。这些当然需要大量的工作;我并不是想把它最小化。然而，临床试验几乎总是需要更多的时间。而且它们肯定要花更多的钱。

更重要的是，他们付出的努力很有可能一无所获。一些医学化学团队可能永远不会找到一种值得带到诊所的化合物，但我想说，大多数人最终都会找到。而90%的临床试验都失败了。我想指出的是，这一可悲而残酷的统计数据是限制新药上市总数的一个总体步骤。如果你想提高这个行业的生产力，那就想办法让我们在十次中只消灭八次而不是整整九次。更仔细地看，这些失败几乎完全是由于缺乏疗效(因为药物没有达到预期的效果)或毒性(因为它被证明还有其他作用)。这两个都不是化学问题。

这对我来说太糟糕了，因为我得到的大多数想法似乎都与化学有关。我从制造化合物(或化合物库)的方法，或分析它们的方法，或生成更高质量的先导化合物作为起点等方面获得灵感。这些可能很有趣(嗯，对我来说!)，它们当然不是无用的，但在宏大的药物发现计划中，它们解决了错误的问题。我并不是唯一一个这样做的人:所有那些兜售自动合成和纯化，基于机器学习的逆转录合成软件，或者新的dna编码库反应等等的人都在做同样的事情。我们都在想办法让项目更快、更有效地解决业务中的实际问题。

那么，我们该如何解决这些问题呢?好吧，就我(或任何人)所见，这归结为认识和理解比我们现在更多的生物学。我们也不只是在谈论优化。其中一些生物学甚至还没有被发现——我可以放心地说，细胞内部有一些非常重要的事情正在发生，我们甚至还没有认识到。所以我认为，帮助我们化学家运用我们所知道的知识来揭开这些谜团是一项值得努力的工作，这就是为什么我最认同的领域多年来发生了变化，从有机化学到药物化学，再到化学生物学。这一切都是为了寻找那些限制利率的步骤。