连接有机合成

如果你寻求的最终表达优雅和复杂的有机分子结构的效率,大自然的家庭自然产品的装配方法称为萜烯必须一个有力的竞争者。

这些人口functionalised的生物合成、立体化学的复杂的多环结构首先连接几个简单的原料,如焦磷酸isopentenyl、端到端。由此产生的聚烯烃前体被压缩在一个级联,此类一系列ring-closing反应提供最终的产品。

近一个世纪以来,萜烯合成一直是衡量有机合成化学家们看他们的艺术的状态。最新的倾斜的萜烯,设计最接近没有模仿大自然的掌握,来自菲尔Baran斯克里普斯研究所的实验室和他的合作者。

团队的策略是模拟大自然不仅polycyclisation一步——许多以前的合成做了——但也简单的积木模块化组合的构建聚烯烃的前兆。目标是找到温和,一般条件通过decarboxylative这些构建块夹在一起的碳碳键形成反应,从而提供通用的访问多个复杂的萜烯天然产物而不是定制的路线单萜烯结构。

所需的化学方法执行的关键decarboxylative反应,然而,事实证明远非理想。过度的严厉的试剂,低温下,保护组和功能组互换现象步骤都需要实现转换。

出版的电化学反应,我们都是最简单和最便宜和最直接的方式反应

菲尔Baran,克里普斯海洋研究所的研究人员

低迷的风险,该项目是由电化学复活。开始这个项目的学生,史蒂芬·哈伍德,对电化学不知道——他使用它,因为它救了他的计划,“Baran说。在过去的八年里,Baran实验室一直在文艺复兴的电化学仪器,使用电极而不是试剂供应或撤回电子驱动有机合成。

由于一些intra-lab交融,温和,高收益的电化学过程,宽容不同的官能团,对聚烯烃前体组装步骤开发的关键。启用了路线的合成,但13,复杂的萜烯尤其是一些合成的步骤。

快速增长的研究是最新的列表的例子电化学高效带来有机转换,否则困难或无法完成。如果你可以做一个化学反应,它是很容易的,我们没有兴趣做电化学,“Baran说。出版的电化学反应,我们都是最简单和最便宜和最直接的方式反应。

引发了生活

文艺复兴在电化学有机合成,因而尤其惊人,不到十年前,几乎没有人在学术界是使用它。

“当我大约10年前开始这个小利基领域,没有人很感兴趣,”凯文Lam说,英国格林威治大学有机化学家把electrochemist。“有太多的事要做,很多悬而未决的问题,但人们不会看,因为有一个激活的巨大障碍。

一个因素是,合成有机化学家,电化学反应引入了一个新的和不熟悉的变量,从电极材料的电解方式的选择。另一个障碍是缺乏商业上可用电化学设备。“你真的不得不花时间让自己的设备,并从其他领域的学习化学,”林说。你需要有人有点好奇的说“好,我要做它,因为我想知道会发生什么当你电解”。

林并不是第一个感到好奇的拖船。第一个报道电解的一种有机化合物,醋酸进行脱羧反应的酶,于1834年由迈克尔·法拉第。”字段有点颠倒的历史——它从法拉第开始,但真正的行业话题结束,”林说。在60年代的名气大的人。巴斯夫和孟山都公司一直在做电合成多年但不要让一件大事。”

脱羧反应是由法拉第反应首次报道,我们仍在寻找新的事情要做

凯文Lam格林威治大学

尽管electrolyser-based最大的应用程序进程和氯铝等产品,工业应用更接近于有机合成确实存在。粗呢的过程,阴极还原的丙烯腈adipontrile,用于生产聚酰胺尼龙- 6.6等。巴斯夫使用电化学产生p甲苯甲醛,香味化合物lysmeral构建块,每年超过10000吨的规模。其他较小的产品,不做广告。很难找到,隐藏在一个专利,”林说。

什么最近的学术兴趣有电化学一般集中在能源研究,重点有很大的不同,根据雪莱Minteer,犹他州大学electrochemist我们。的诸如二氧化碳减少,有极高的效率,因此,每一个电子,化学,你想要的,非常重要,”她说。而对于pharmaceutical-type电合成或bioelectrosynthesis(参见下面的盒子的酶),重点是选择性而非法拉第效率达到99%,她补充道。

但电合成广泛学术兴趣最近重新点燃。林的实验室,试图表明电化学是一个非常实用的有机合成方法,已不复存在正确的起源。的脱羧反应由法拉第反应首次报道,我们仍在寻找新的事情要做,我觉得不可思议,”林说。“我们称之为老反应的新技巧。”

反应开始当羧化物氧化羧基激进,通过单电子转移到阳极。脱羧然后释放相应的烷基。如果你要生成这些活性烷基自由基化学,你不能做很多有用的事情,他们只是反应溶剂或其他见面,林说。但通过电化学,真正重要的是接下来会发生什么电极,反应发生的地方。你可以生成很多自由基,他们开始互相结合起来。”林了,有用的产品可以结果——从分子内cyclised产品,一系列ortho-esters。

大约一年前,我们看着我称之为“不化学的孩子”——所有你了解这些化合物可能会非常有用,但没有人使用因为它是非常困难的和商业上只有一些,”林说。“我最喜欢ortho-esters,可怜的碳原子有三个氧原子。这些物种只能使一个方法,在低收益的过程,涉及气体盐酸。

我们开发了一个电化学方法使他们非常温和。第一次你可以functionalised ortho-esters,良好的收益,没有净化,不需要干任何事情,”林说。

电化学合成模式是一个容易使用的空气,moisture-sensitive催化剂,他说。我们的目标是说服人们使用电化学是一个非常实用的工具,不如跑麻烦的反应瓶——混合一切,去喝咖啡,然后回来,让你的产品。

电击

尽管一些有机合成化学家一直吸引自己制作电化电池的想法,对于大多数这种必要性从未在巨大的吸引力。但有时在合成,需要必须的。

Baran组的几位从事海洋天然产物的全合成,dixiamycin,当他们在最后一步卡住了。在一长串的氧化剂启动所需的氧化二聚,什么也没有工作。“我不得不求学生,在多个场合,运行循环voltammogram找出是否有化学氧化剂,我们可以使用正确的氧化电位二聚,“Baran说。“没有人想做电化学——不管主流的反义词是什么,这就是电化学是10年前的事了。”

最终的选择,团队尝试循环伏安法分析。“他们终于做到了,并发现一些不寻常的,”Baran说。当他们跑简历看过二聚在一个特定的潜力。两边的甜蜜点,只有观察起始物料分解或复苏。该团队使用这些电化学条件完成合成。我们从来没有能够获得二聚在任何化学或光化学条件我们看,“Baran说。这对我是顿悟的时刻。我们有数字调制方法的动力反应和速度,然而没有人在乎。我们决定找出原因。”

缺乏商业上可用的,标准电合成设备是一个明显的障碍。“你怎么克服设备障碍使这门科学基本上一群人围绕营火讲故事吗?“Baran问道。当我们开始的时候,每个人都有自己的方法,有些人使用灯笼电池,有些人使用手机适配器,稳压器有5000美元,”他回忆说。的障碍已经这样做在一个公司是非常高的,现在你必须得到一个工艺品,博士学位和一个电烙铁和吹制玻璃设备和找到电极吗?你可以忘掉它。

所以Baran组与实验室设备公司合作,IKA。他们打开了一个网站的步行距离从我们的实验室,我们疯狂地在一起工作了两年找出如何使一个装置,很容易和健壮,“Baran说。

由此产生的设备,ElectraSyn 2.0,已经成为默认设置小型电化学合成。ElectraSyn是一个伟大的工具,非常方便,”林说。这些天我们主要使用它们,因为如果ElectraSyn反应不工作,你有可能失去99%的人会对你的所作所为感兴趣。的团队仍然经常使用它的其他细胞,从大规模组ups水冷式设计,他补充道。“在一天结束的时候,你不应该有限的设备,而是化学本身,”林说。

标准化的设备无疑让有机化学家更容易尝试电化学,歌林说,研究合成有机电化学在纽约康奈尔大学,我们。很长一段时间,有机化学家对使用电化学、光化学等技术实验室,他说。“这只是最近有一个繁荣的融合技术和有机化学。我认为光化学社区帮了我们一个大忙,开启人们的头脑做新的事情。

与默克和有限公司的科学家们合作,最近林的团队联合24微型电化学反应器反应,旨在使高通量研究发现和优化。与这些标准化的反应堆,我认为更多的人会做电化学和障碍将会崩溃,”他说。

使用一个电化学反应器前几次仍然是一个学习曲线。“如何”指导引入有机化学家的设置和优化过程电化学反应最近出版,包括一个由Baran和另一个由香农斯特尔在威斯康星大学麦迪逊分校,我们。与电化学有几个变量,我认为这是更令人兴奋的东西:它给你机会调节反应活性和选择性的方式在一个简单的圆底烧瓶,“Baran说。学习电化学反应需要几个星期,他补充道。但一旦他们得到它,我们发现人们不想停下来,很多学生发现它很有趣。

证明潜在

有机合成化学家的门槛将尽可能低,如何吸引更多的人跳了吗?“现在的工程部分已经完成,剩下的唯一的事就是想出挑衅的反应,“Baran说。

电合成是解决问题从复杂的挑战——如萜烯合成——简单的喜欢稀释的羰基生成α,β-unsaturated醛、酮、酯类和内酰胺,Baran说。的每个人都使用铲钯去除氢分子-我们在干什么?”他说。与一个电化学的电池,你可以做同样的转换,不含金属的。你可以取出电子和得到相同的产品,“Baran说。

另一个我最喜欢的是一个我们做快速交替极性,“Baran补充道。通过应用迅速交替极性而不是通常的直流电,团队有选择地减少特定羰基几个在一个复杂的分子。做chemoselective削减只是通过改变你的波形,这就像来自外太空的东西,”他说。我不能写论文不够快,我们有一长串的反应,我称之为“不是一个花招”。

为氧化还原反应,很难想象一个更好的方法被设计了,他补充道。100年后,在更大的尺度上,我无法想象一个更高效的方法氧化还原化学比直接注入电子解决方案。

在每篇论文,Baran使比较的结果的电化学反应与传统化学驱动的驱动。”每一个电化学反应,我们有,这是最简单和最便宜和最直接的方法。”

制药行业确实注意到,林说。我们已经能够显示我们能快捷使用电化学合成。“林最近曾与詹森在比利时的研究人员介绍腈,heteroarenes在许多药物分子——一个共同的主题。之前的协议采取了几个步骤,需要昂贵的介质和有毒氰化物来源,只有狭窄的底物范围。与电化学我们展示了你可以在一个步骤中,”林说。广泛的底物范围和官能团容忍意味着药物的反应非常适合晚期functionalisation候选人。成比例的增加,化学反应是容易适应流。Lam说,他们很高兴。这是解决现实生活中的问题。

林也一直致力于晚期制药functionalisation和Genentech药物化学研究人员是追逐“魔甲”的效果。“他们想让我们做一个分子,他们已经证明是非常有效的,一旦你做一个碳氢键甲基化,”林说。以前,访问甲基化分子的唯一方法是从头合成7 - 9步骤。

单电子化学不在乎你的两电子问题

菲尔Baran,克里普斯海洋研究所的研究人员

实现直接碳氢键甲基化的药物分子,在附近一个碳氮原子,在单个步骤中,研究小组进行了经典电化学Shono氧化。这个反应就是几十年,但它主要用于小型简单分子合成,”林说。亚胺的反应与杂环化合物和不兼容,在药物化学是非常重要的,”他补充道。研究反应机理,研究小组发现,氧化甲醇溶剂的与期望的反应。通过修改方法,包括换溶剂,反应了兼容后期functionalisation复杂的药物或天然产品。现在我们可以把药物分子和直接做一个碳氢键的甲基化。

电化学的支持功能,林说,其本质上是无限的氧化还原范围。我们可以激活一些最惰性分子,具有潜在偏见——但我们也可以把一个复杂的分子和技巧,选择了一个官能团和氧化。这就是令人兴奋。”

Baran实验室的指导思想是朝着理想的合成、消除尽可能多的“战略性”步骤。“如果你只是让债券和没有其他的骨骼,我们喜欢它,”Baran说。当团队最近评估自己的进展合成理想它指出,仍有一段路要走,保护组和功能组互换现象仍然增加了不必要的步骤。

与其often-broad官能团兼容性,这些只是电化学步骤可以帮助消除的类型。这是在许多情况下radical-based,这常常使它更chemoselective,“Baran说。单电子化学不在乎你的两电子的问题,所以我们往往能够避免保护组,官能团互变现象,就直接进入产品。

这可能是五年从现在我们不再做电化学,“Baran补充道。“我们不是要把任何人的东西,但是对于我们的实验室,我们的使命,这似乎是工作得很好。学生们喜欢它,它很容易上瘾的科学。”

詹姆斯·米切尔乌鸦是一个基于科学作家在墨尔本,澳大利亚