复分解使日常创新成为可能

工艺化学家有很多事情要考虑。每天，他们的任务是改进、精炼，有时是重新设计化学步骤，有朝一日将生产出一种商业市场上的化合物。从长远来看，过程化学家面临着移动项目目标的挑战，这可能会在他们已经感到紧张的情况下增加更多压力。为了解决更具挑战性的问题，合成化学家正在转向更大、更复杂的分子，将过程化学家引入未知的化学领域。难怪有人说，工艺化学家不睡觉——尤其是当他们的试验工厂正在进行一项活动时。

尽管他们要解决的问题可能很复杂，但工艺化学家倾向于寻求尽可能简单的解决方案

尽管他们要解决的问题可能很复杂，但工艺化学家倾向于寻求尽可能简单的解决方案。毕竟，他们的工作是交付一个安全、可靠和廉价的过程。增加的复杂性与这些目标背道而驰。因此，工业过程的基本原理是简单的、可靠的有机反应，无需专门的设备或技术即可执行。

然而，在一个给定的过程中，几乎总是至少有一个例外——一个连接一个直接的反应序列与另一个反应序列的关键。它通常被描述为一个使能步骤，它不成比例地影响流程的整体效率。无论是迄今为止仅由学术团体探索的反应，还是化学家凭空想象出来的前所未有的转变，这样的步骤都需要额外的关注。因为回报是巨大的，投资宝贵的时间和资源是值得的。

适合这项工作的工具

如果你让过程化学家列出他们认为可行的反应，你可能会得到像不对称氢化和动态动力学分解这样的答案。您可能听说过C-H激活跳过了现有交叉耦合序列中的一两个步骤。不到20年前，这种交叉耦合序列本身可能被认为是可行的。如果你与足够多的工艺化学家交谈，你最终会遇到一个曾将烯烃复分解反应作为启动步骤的化学家。

复分解催化剂是一种先进和通用的工具，可用于各种目标的放大

烯烃的复构体一开始是很奇怪的。丙烯歧化成乙烯和2-丁烯的过程早在人们知道它是如何工作或如何应用之前就已经知道了。经过几十年的工业和学术化学家的研究，他们对这一过程的理解为罗伯特·格拉布斯、理查德·施罗克和伊夫·肖文赢得了2005年的诺贝尔奖。今天，复分解催化剂已经发展成为一种先进和多功能的工具，可以应用于各种各样的目标，以扩大规模。

在考虑烯烃复分解时，熟悉制药工艺化学的化学家可能首先想到的是高度复杂的分子，如大环丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂西卢普韦、西美普韦和paritaprevir。事实上，烯烃复分解在这些化合物的开发中起到了促进作用，在simeprevir的情况下(图1)甚至被用于商业规模。¹此外，在期刊和专利文献中还可以找到许多其他用复分解大环化制备临床或商业相关分子的例子。²

然而，烯烃的复分解源于更简单的分子反应。它可以在许多上下文中实现有效的转换。例如，利用天然油酸甲酯进行交叉复分解反应已被广泛探索。这些反应将允许非石油原料加入到特殊表面活性剂和蜡等产品中。有人可能会认为，在这种应用中，专有催化剂(例如Umicore Grubbs催化剂M202)的成本过高。然而，即使是一种昂贵的催化剂也可以通过展示高周转率来偿还成本。在油酸甲酯的情况下，它的相对简单和缺乏高度协调的官能团允许极其有效的催化。脂肪酸甲酯的几个交叉复分解反应，周转数可达数万甚至数十万(方案1)。^3、4这使得该方法在经济上是可行的，即使在受到苛刻的成本要求时。

提高日常效率

对于介于这两个极端之间的分子，有足够的机会进行烯烃复分解以提高合成效率。杂环(尤其是含氮的杂环)长期以来在医药分子中普遍存在。随着最近药物设计向三维化的转变，饱和N-像吡咯烷和哌啶这样的杂环分子正变得越来越常见，过程化学家们的目标是大规模生产。虽然传统方法倾向于通过碳氮键断开这些环，但烯烃复分解提供了一种通过碳碳键断开键的替代方法。

当需要5元或6元杂环时，可以追溯到烯丙基或丙烯基亲电试剂和烯丙基或均烯丙基胺(方案2)。前一类试剂包括烯丙酰氯或丙烯酰氯，这类试剂很容易获得，也很便宜。烯丙基胺和同烯丙基胺也通常可以买到，但可能需要特定的取代模式和立体化学新创合成。一种广泛适用于这类分子并已大规模实施的方法是适当的反应叔,丁烷磺酰亚胺(如果需要的话，是对映体富集的)与乙烯基或烯丙基亲核试剂分别生成烯丙基或均烯丙基胺。⁵从商业原料经烯烃复分解，只需几步就能得到广泛的吡咯烷和哌啶。

如果你想知道复代方法与路径相比如何N -烷基化，没有一个普遍的答案。在某些情况下，传统化学可能被证明是更简单、更划算的方法。例如，在其他方面综合N-Boc-pyrroline其中，烯烃复分解可能是一种更环保、更高效、更全面的方法。

在化学工业中，从发现到上市的道路从来都不容易。然而，使用像Umicore的烯烃复分解产品这样的创新技术，工艺化学家可以放心地知道，他们已经提供了最有效、可持续和可扩展的新分子途径。