流动化学澎湃

通过提供药物可以拯救或扩展人们的生活,化学家可以成为英雄。虽然现在很多人认识到挫折等待药物或疫苗由于Covid-19大流行,这是一个日常现实在南非多年。定期,药店的拯救生命的药物,解释道保罗·瓦茨从曼德拉在伊丽莎白港城市大学。遏制缺货财团于2016年发现,五分之一的药店没有抗击艾滋病和结核病药物当天他们联系。'如果你有居住在棚屋两个小时巴士行程距离最近的诊所,他们可能花了所有的钱在他们的车,”瓦茨解释说。如果他们没有毒品,他们不会为一个月。”

南非进口£15亿的活性药物成分(API),每年美国瓦茨说,由公司制定本地最终药物如阿斯彭和Specpharm。然而,仍没有足够的药品。国家研究基金会基金瓦帮助解决这种情况下通过api在家里。这不是循序渐进的批量制造大量工业反应堆主导制药行业。大部分技术在南非并不存在,所以你几乎完全空白的画布,”他解释说。相反,他所关注的是连续流动,化学反应发生在小规模的管道或管。如果你连续生产,你可以让药物便宜20 - 30%,”瓦茨说。

流动化学膨胀化学家的工具盒

瓦知道这不仅因为它是一个空白的画布上,公司采用流化学药物。几十年来,这个概念吸引了注意,因为物质不同管比在一个大柜,和实际后果。流过程可以产生更高的收益和更安全、更清洁和更便宜的设置和操作。这可以扭转生产集中化,把瓦提出了当地制造业的可能性。然而制药行业是相对缓慢的将流化学在线直到2015年。现在由监管支持在美国,流动过程正在变得越来越普遍和化学家的技能提供需求量都很大。

“我已经在这个领域工作了大约10年,最近我看过一个戏剧性的转变的感觉流化学,”说弗朗索瓦•莱维斯克副首席科学家默克公司在法律,我们。流化学膨胀化学家的工具盒,打开方式更可持续的过程。”

定制的好处

下来的许多好处流化学反应堆的表面积与体积比高、几何解释道。温度变化更容易管理,消除低温条件,很难实现大规模工业反应堆。混合也好多了。“这通常提供更好的反应控制,进而会导致更高的产量和更可持续的过程,“几何表示。在潜在的呼吸系统药物gefapixant例如,默克公司使用流过程严格控制反应,提高其安全性和可持续性。¹

流化学也有助于在任何反应,包括交互等表面电极,由于催化剂或生物催化剂,或光化学过程需要曝光。“流化学允许改编的反应堆化学而不是反过来,“几何补充道。我们也使用流化学探针和更好地理解特定的化学转换。在某些情况下,这些知识能帮助开发出一种更健壮的批处理。

2012年,彼得·Seeberger几何与大研究所主任胶体和表面在波茨坦,德国,使用流光化学使疟疾药物青蒿素。²这是一个里程碑的默克公司的第一个商业规模流反应艾滋病药物的关键中间体的合成doravirine,出版于2018年。³同年,公司表明,快速混合流系统确保参与制作实验性阿尔茨海默病药物的反应verubecestat可以竞争反应。⁴的例子都是重要的地标性建筑领域,明确导致的扩张流的使用化学默克公司的几何表示。

反应涉及“剧毒和不稳定的分子如叠氮化”帮助流化学这一点,补充道马库斯•鲍曼在爱尔兰都柏林大学。从2007年开始,鲍曼博士学位和史蒂夫•雷剑桥大学的英国,发展流技术是现在常见的否则可能具有爆炸性的过程。⁵很多东西非常危险,很难在大规模批量做,这个问题几乎完全消失在流,”鲍曼说。

作为一个简化的例子,一个艰难的过程,鲍曼引用了Matteson热费希尔科学所使用的反应。⁶这涉及到把一个氢原子从二氯甲烷,代之以锂离子,然后与亲电试剂反应。在批量规模包括中间冷却到-100°C。在流动过程中存在一个中间的时间是由流量,这意味着热费希尔科学家只有冷却到-80°C。”,可反复生成lithiated二氯甲烷和淬火前半分钟内它可以分解,”鲍曼说。

团队的努力

然而鲍曼警告说,流并不总是对每个人都更好。作为一个合成化学家,您必须了解流化学,”他说。这是泵的使用,不同的反应堆,兼容是什么?如果你想链接不同的步骤,在一篇研究论文看起来非常简单,但它要复杂得多。所以你需要思想开放的人,愿意跟别人说话,化学家和化学工程师,反之亦然。鲍曼药物开发与合同制造组织(CDMO) Almac科学。Almac带来广泛的生物催化技术的发展广泛的流动过程。

光化学转换和高能中间形成像叠氮化两个地区Almac包括在其流辅助合成技术(快速)平台。其他包括高压氢化和氧化化学反应。流解锁化学和合成路线,通常很难扩大在批处理,技术主管在Almac梅根·史密斯解释道。

CDMOs需要一个军械库的技术,”史密斯说。化学反应,可以受益于flow-assisted技术现在越来越流行在我们收到客户技术包。在过去的几年中,我们已经建立了能力的概念和低公斤生产。“Almac正大力投资于技术和设施包括一个新的cGMP工厂扩张与专用的空间留给流GMP操作”,史密斯补充道。这表明这种技术的重要性和预期增长的,她强调。

成功的组织内流化学文化变革,管理支持和教育,史密斯补充道。⁷她看到连续流动的成功发展躺在构建一个多学科团队,整合化学和化学工程处于初期阶段。这确保了合成路线都评估并行地从科学和工程的角度来看。合作也很关键,学术和工业合作伙伴之间的协作允许共享的学习和访问培训或经验加速吸收,”她说。

也有流流程可以面临的常见问题,史密斯补充道,如“反应堆污染”。这可能发生由于低溶解度的中间体或副产品,反应堆的或不兼容的材料。它也可以发生由于停滞区混合元素,连接器或监管机构,或水分进入通过计量系统。“至关重要的是,评估潜在的污染事件的根源在实验室规模开发工作,所以适当的风险缓解策略可以实现扩大,”她说。“重要的是要选择合适的硬件都在建筑材料方面,流动路径几何图形和剂量线设计,也可能是重要的考虑饲料质量和稳定性评估的史密斯补充道。

开启

成功也因此缓慢,史密斯解释说,由于缺乏知识,经验和设备,并没有实现流过程的内部驱动的。批量产品的客户通常是满意,经常流被认为是一个附加技术而不是其潜力作为一种独特的服务提供充分意识到,”史密斯说。

2015年,一切都改变了,当美国食品和药物管理局(FDA)在讲话支持采用连续生产的API合成。主任Janet Woodcock FDA药物评价和研究中心,建议公司开始考虑开关。

热费希尔科学一直在不同公司的流动过程FDA批准的时期。公司在2002年开始发展连续流动过程,首席科学家Peter Pochlauer说在热费希尔医药服务。开发流化学意味着开发过程和小规模生产设备或工厂同时,”他说。“这是一个多学科的努力。热费舍尔是少有的组织可以在小型和大型规模。流量设备被设计成规模小的能力很快、很容易被复制和扩大使用大规模批量生产设备所需的生产力。”

FDA称,热费希尔流用于vaborbactam的具有挑战性的按比例增长,包括Matteson反应,鲍曼高亮显示。Vaborbactam是第一个新类的β内酰胺酶抑制剂,重建抗生素效果的β内酰胺药物。药物的开发人员,Qpex生物制药,完全意识到他们的合成在小批量不适合扩大,Pochlauer说。的合成高活性试剂使用,需要一个非常低,精确控制反应温度、和短反应时间足够纯物质,“Pochlauer解释道。连续流过程热费希尔科学发达可以吨毒品,并已通过FDA的预先批准的检验。

Pochlauer估计,大约一半的化学转换将受益于大规模生产在流动过程中,但只有一个在10是发达。早期药物开发人员经常没有意识到的问题的扩大合成”,他说。因此他建议他们工作与合同制造合作伙伴谁知道什么时候可以帮助连续流动过程。鉴于今天的专注于快速开发体积小的产品,我们有一个策略,让客户有机会观察连续流动过程发展的选择,”Pochlauer说。

虽然高容量产品尤其适合有效的连续性生产,人们倾向于被吸引的速度和低投资,他说。最后Pochlauer强调本地化生产也是一个不断增长的优先级,例如与所有药物研究所等举措,弗吉尼亚联邦大学在美国。

流专业技能

鲍曼还指出最近承认弱点的药物和大宗商品供应链的化合物。人们至少考虑到流化学将帮助克服这些问题,”他说。不仅连续处理,这也是地区制造业,由于流设备移动和占用空间小。如果有一个更好的供应链和地区制造业,我们不会有短缺等一定的止痛剂和药物在特定时期的2020年。”

即使Covid伊始,国家正努力获得艾滋病治疗药物

日益增长的兴趣也相当于对科学家的高需求与相关经验。如果你把流从你的博士和博士后经历,你不会挣扎在行业找到一份工作在爱尔兰,瑞士、德国和其他地方,”鲍曼说。人们同意现在进入流化学教学本科生和研究生,否则你得到经验的唯一途径是通过你的博士或博士后,和几乎可能太迟了。”

大流行无疑带来了更大的关注在南非流动过程。即使Covid伊始,国家正努力得到艾滋病药物,”瓦茨说。然后供应链网络完全崩溃了。突然间国家正在考虑,如果你刚刚的基础设施,使当地制造业在紧急情况下,它将是值得的。”

以及艾滋病和结核病,瓦特正在与Specpharm抗菌素和疟疾药物,糖尿病和癌症也与其他公司。然而在南非的技能挑战是更大,更少变得训练有素的科学家。瓦正在努力教人员所需的知识,但设备昂贵的成本。的自制系统,甚至你可能看着£10000,所以这是一个巨大的挑战而言,将它引入到大学教学”,美国瓦茨说。

几何强调,卫生当局仍然需要通过每一个药品生产站点。即使在FDA的支持,将限制规模较小,生产更多的地方,。”因此,我相信在短期内不太可能流化学将允许广泛的生产在许多小型设施,”他说。其他挑战,就像熟悉的和可用的专业设备,将逐步被克服,几何补充道。流程制造业在默克公司肯定会变得更加普遍,他总结道。“它已经允许我们在反应条件下运行,否则将不会实现,“几何表示。流动化学的有一个光明的未来。”

安迪Extance在埃克塞特是一个基于科学作家,英国