的导热系数

每四个人中就有一人在英国经历了心理健康的问题,每年根据心理健康慈善机构。虽然大多数改善随着时间的推移,锻炼,谈话治疗或抗抑郁药,大量不。对于这些所谓的难治性患者,替代临床选择的景观是暗淡。

帮助现在可能从一个不太可能的来源:氯胺酮。娱乐性毒品使用者一直报道的“余辉”后使用,用积极持续数小时后药物的心理效应解离性影响穿。这一现象从酒精形成鲜明对比:宿醉。

首次批准使用氯胺酮麻醉于1970年在美国,现在授权作为世界各地的麻醉。早在1970年代,它的受欢迎程度增长通过新时代文化和俱乐部——氯胺酮的抗抑郁药能力被认可,解释了精神病学家史蒂文·莱文的创始人和氯胺酮治疗中心在美国。“精神病学领域的跳舞对氯胺酮和远离它随着时间的推移,”他补充道。

但在过去十年的努力探索其是否具有抗抑郁作用获得了势头。这个工作有两个分支:标示外使用治疗严重抑郁症的诊所如莱文,和小说的发展药物旨在模拟体内氯胺酮的工作方式。

在诊所

积极的刺激而小规模的政府和学术试验,2011年莱文在普林斯顿大学开办了他的第一个氯胺酮治疗中心,新泽西。这里,抑郁患者不回应任何可用的治疗有很低的剂量的氯胺酮静脉注射。这些患者,积极回应收到六注入在两到三周,紧随其后的是一个维持治疗大约一个月一次。

莱文现在运行七个治疗中心在美国,估计20其他私人和学术诊所最近打开提供氯胺酮注入。作为药物治疗,氯胺酮注入不受患者的健康保险,但这些诊所的迅速增长是一个强大的指标,患者自己认为氯胺酮是值得付出的。

氯胺酮在人提供了一个快速抗抑郁效果否则抑郁已有多年

莱文估计,70%的患者对氯胺酮注入在他的诊所,和类似的成功率一直由其他医生。但氯胺酮提供了比这更:它可以在数小时内工作的一个治疗,你不需要维持血液水平的医学,”莱文解释道。“你也没有任何副作用的治疗。”

相比之下,传统的抗抑郁药,选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(ssri类药物,如氟西汀等)和serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂(snri类文拉法辛)需要八周充分作用,不工作的数以百万计的抑郁症患者,并有大量的潜在的副作用。‘这里有一个完全不同的药物,当预期和它是如何工作的是完全不同的。这真的是一个完整的范式转变,”莱文说。

对常规类,氯胺酮通过不同的机制,提供了一个快速抗抑郁效应很大一部分的人否则多年持续低迷,“同意鲁珀特•麦克肖恩,英国牛津大学的精神病顾问,。未报道,在2014年第一届英国研究的积极成果的静脉注射氯胺酮用于治疗患有严重的抑郁症。

这个资助研究结束后,未开启了英国的第一个私人诊所提供氯胺酮注入病人愿意也有能力支付待遇。总共大约100名患者接受大约1000克他命的注入,他说。

Esketamine

随着证据的山,氯胺酮是一种有效的药物治疗难治性抑郁症,人们可能会认为,它可能很快就会授权指示。但这并不是如此。“氯胺酮是一个古老的仿制药,将不太可能获得FDA(美国食品和药物管理局)批准(抑郁),”莱文解释道。获得批准在美国和大多数其他国家,大规模临床试验需要,花费数百万英镑。“有人会这么做的唯一原因是,如果他们有一个财务利益。”和专利药物,已经永远不会获得公司的一大笔钱。

但氯胺酮是一种外消旋的药物,强生(Johnson & Johnson)(强生)子公司詹森制药目前推进获得批准使用年代-enantioner(称为esketamine)治疗抑郁症。他们获得的权利在esketamine的鼻内交付使用专利,药物已经批准在欧洲15年来作为麻醉剂,”莱文解释道。

鼻内esketamine对难治性抑郁症目前III期临床试验在美国和其他20多个国家。(麦克肖恩是一个在英国参与的诊所。)“我们目前做的五大三期国际进行的多中心试验,”解释了大卫的脚腕,精神病学家和esketamine组长在泰特斯维尔詹森研发,新泽西,美国。他们计划申请审批这表明在2018年,他补充说。

像克他命,詹森将esketamine将用于一个诊所,尽管从理论上讲一个鼻内的药物可以在家里。有一些短期的副作用,我们认为需要监视由医疗专业的脚腕说。即使在这些非常低剂量,esketamine可能导致短期离解的副作用。我们也要确保没有潜在的滥用倾向。

詹森也尝试鼻内esketamine反对第二个迹象:重度抑郁症和自杀意念。这是患者自杀风险迫在眉睫,“说的脚腕。氯胺酮是病人的快速反应是非常重要的。二期试验对这种迹象现在完成,与三期试验计划开始于2017年。

值得注意的是,无论是静脉注射(IV)克他命还是鼻内esketamine旨在作为独立的治疗。无论口服抗抑郁药病人的是他们将继续,这将是一个补充,或辅助治疗,“脚腕解释道。

Rapastinel

氯胺酮是众所周知的阻止活动门冬氨酸(N甲基-D天冬氨酸)受体和一些制药公司正在开发新药物分子相同的受体,同时希望针对不同的受体可以消除拟精神病副作用与氯胺酮本身。

这样一个爱力根公司,总部设在都柏林,爱尔兰。爱力根有肽,rapastinel III期试验在美国作为一个辅助治疗重度抑郁症的治疗。我们将做研究在欧洲和也,希望在日本作为全球发展计划的一部分,”大卫·尼科尔森说研发总监爱力根。

“Rapastinel工作几个小时和一个政府给长期效应,”他说。这是类似于许多研究正在用氯胺酮对抑郁症。”然而,它不同于氯胺酮NMDA受体在其具体行动,但到底还是被找到了。氯胺酮阻断NMDA受体通道活动,虽然rapastinel怀疑调节和潜在的增强NMDA受体的活动。在试验到目前为止,rapastinel显示效果对抑郁而拥有一个非常低的利率离解效应。

Rapastinel静脉注射在诊所和扩大消费者爱力根正在寻找口服药物药理学是一样的。首先是apimostinel,另一个肽,挣扎在二期试验中由于低口服生物利用度。过敏原已将注意力转向小分子有更好的口服生物利用度目前在临床前开发中,尼科尔森说。

av - 101

另一家公司希望开发一个小分子药物来模拟所有的部分克他命好,没有坏,VistaGen疗法。这生物制药公司总部设在旧金山,我们,有口服,小分子药物(AV101 L-4-chlorokynurenine)二期试验在美国对重度抑郁症。

AV101是一个前药,精神病学家马克·史密斯解释说并在VistaGen首席医疗官。AV101”活动的一部分,7-chlorokynurenic酸,实际上是一个老的候选药物从1980年代起,”他说,努力进入大脑。然而,那些有效穿过血脑屏障,然后被代谢成活性分子。7-chlorokynurenic酸表现不同的门冬氨酸受体对氯胺酮和rapastinel,调节其甘氨酸结合位点和作为一个完整的拮抗剂。

“氯胺酮阻断NMDA通道就像一个软木塞在一个瓶子,堵塞了离子通道。av - 101更像是一个调制器工作,或一个恒温器,NMDA受体。它阻碍了甘氨酸的网站,因此抑制NMDA功能,但我们认为在更温和的方式,这也许是为什么比氯胺酮副作用,”史密斯说。

在啮齿动物,AV101显示快速和持续的反应像氯胺酮,但完全不同的副作用。它不会为人所知,直到进一步的临床试验项目是否在人类也是如此。虽然小试验目前正在使用av - 101作为一个独立的治疗,它最终的目的是作为一个辅助治疗类似于到目前为止讨论的所有其他药物。领先后与esketamine詹森,VistaGen也开始探索av - 101是否可以有一些实用程序对自杀意念。

nrx - 101

另一家公司着眼于NeuroRx构想自杀观念,位于特拉华州威尔明顿。它正在开发nrx - 101对急性自杀意念与双相抑郁有关。nrx - 101是一个专有的组合两个批准药物:抗生素D-cycloserine,甘氨酸的NMDA受体调制器代理网站,和抗精神病lurasidone 5 ht₂受体拮抗剂。

这种双重机制方法预计将提供抗抑郁和antisuicidal效果而平衡解离的影响,这可能是由于NMDA代理,会增加自杀的想法和不安,这可能是由于血清素5 ht等药物₂拮抗剂,NeuroRx首席商务官罗伯特Besthof解释道。

的方法与别人的不同之处在于,nrx - 101是研究与静脉注射氯胺酮初步稳定后,作为一种口头延长氯胺酮注入的影响没有病人需要回到诊所第四作进一步治疗。一氯胺酮注入后,患者接受每日剂量的nrx - 101大约六个星期,NeuroRx首席商务官罗伯特Besthof解释道。我们认为口服疗法,药物,最有可能不会安排(因为没有组件计划),可能会更容易使用治疗这样的高危人群。”

第三IIb阶段/试验预计将开始在美国几个月。与氯胺酮,nrx - 101的故事开始后偶然发现的许多轶事报道的患者以D-cycloserine为抗生素后感觉不那么精神不振。一些小型学术临床研究支持这些说法。

avp - 786和仅- 301

尽管上述药物目前航行通过临床前和临床试验,所有不美好公司寻求模拟氯胺酮的抗抑郁作用。2016年11月,Cerecor仅- 301年触及的主要障碍时未能证明疗效在二期临床试验中对严重的重度抑郁症。

仅301年再次被开发作为辅助治疗,并且是小分子NR2B-specific谷氨酸NMDA受体拮抗剂的结合位点。马里兰州巴尔的摩美国公司说有些许的希望将试验结果和决定未来的分子一旦完整的试验结果评估。

NMDA受体拮抗剂,avon - 786,正在开发的奥林奇县,加利福尼亚,美国公司Avanir最近遭遇了同样的命运在二期试验中作为辅助治疗重度抑郁症。以来的研究没有满足其主要终点,该公司已决定不追求任何额外的研究,”证实Avanir发言人Lez坎宁安。

avp - 786是止咳的氘模拟右美沙芬和给予低剂量的奎尼丁,减缓其新陈代谢(见在这里的更多信息)。

早些时候的一个分子,第二阶段试验中未能打动是阿斯利康的Lanicemine,小分子NMDA受体拮抗剂。

机械的问题

答案为什么一些这些药物难以模拟氯胺酮在试验的成功可能是NMDA受体是错误的目标。氯胺酮是一个非常肮脏的药物,它是很多地方确实很多事情,”莱文解释道。在最近的一篇论文自然表明NMDA受体对抗是不必要的,氯胺酮对其抗抑郁作用通过AMPAα-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole丙酸受体激活。这是一个临床前研究在小鼠模型,但仍然。

因为氯胺酮是一种既定的NMDA受体拮抗剂,其抗抑郁作用识别时假设它采取行动通过机制发挥抗抑郁作用,”解释了自然神经学家托德•古尔德文章的资深作者马里兰大学巴尔的摩。然而,当模仿的早期分子氯胺酮的NMDA受体的活动未能证明疗效临床试验期间,它开始怀疑的假设模式行动可能不是正确的。

我们和其他人开始思考替代机制,氯胺酮可能采取行动,”古尔德说。他的团队研究氯胺酮的代谢产物是否发挥其抗抑郁作用,而不是氯胺酮本身。克他命有多个代谢物,最普遍的是(2R6R)-hydroxynorketamine和(2年代6年代)-hydroxynorketamine。

古尔德的团队首先检查转换为这些hydroxynorketamines是必要的抗抑郁作用的啮齿动物。为此他们取代氢氘当场对氯胺酮的结构,代谢发生新的c - d债券远比原来的碳氢键,这意味着这个原子替代显著减缓新陈代谢。”我们发现氯胺酮的氘版本没有发挥氯胺酮的抗抑郁作用,”他说。从而证明代谢是氯胺酮的抗抑郁药的关键属性。

(2的比较年代6年代(2)-hydroxynorketamineR6R(2)-hydroxynorketamine发现R6R)具有更高的效能。我们还发现,(2R6R)-hydroxynorketamine不是NMDA受体的拮抗剂,古尔德解释说。新闻然后得到更好:测试发现分子是非常稳定的,容易进入血脑屏障,有很好的口语可用性,可能最重要的是,不产生任何不良的离解或上瘾效果似乎与氯胺酮。

”(2R6R)-hydroxynorketamine很多事情你想看到药物的候选人,”古尔德解释道。他的合作者在美国国立卫生研究院的国家医学转化中心在罗克维尔市,马里兰州,我们正在推进探索这种可能性。

“我们现在进行的工作,”帕特里克•莫里斯解释团队成员”是确保我们能让这个分子在一个有效的方式,很纯净的格式可以很容易地用于人类。的毒理学研究也将很快开始。

但是古尔德和莫里斯的发现是什么意思与ketamine-mimics目前其他组药物管道?嗯,他们中的一些人已经对此案。在老鼠身上,当我们块AMPA受体药物,av - 101,不工作,就像克他命不起作用,”解释了VistaGen的史密斯。这项研究是与古尔德合作完成的。同样也被证明与rapastinel,他补充道。我们的药物,氯胺酮、rapastinel似乎都需要AMPA受体激活起到快速抗抑郁作用。

我们的发现可能影响有关一些药物可能成功的候选人,承认古尔德。但底线是药物真的不管它是如何工作的,只是工作,它是安全的。”,确实有许多成功和long-approved药物,这是真的。

尼娜Notman巴尔的摩附近是一个基于科学作家,我们